Возникновение и прогрессирование ревматических заболеваний связано с патологией иммунной системы, воспалением, инфекцией. При этом основными клиническими симптомами являются боль, прогрессирующее нарушение функции суставов, мышц, костей и внутренних органов, которые приводят к инвалидности, ухудшению качества и уменьшению продолжительности жизни.
Остеоартрит (ОА) – самая частая форма поражения суставов. По данным эпидемиологических исследований, ОА коленных и/или тазобедренных суставов страдает 13% населения России старше 18 лет [1]. В США ОА встречается у 2% населения моложе 45 лет, у 30% в возрасте 45–64 лет и у 63–85% старше 65 лет [2]. С 2000 по 2010 г. в Российской Федерации число больных ОА увеличилось в 2,5 раза [3]. В 2016 г. общая заболеваемость ОА в России составляла 4 285 464, или 3646,3 случая на 100 тыс. взрослого населения, а первичная заболеваемость – 683,4 случая на 100 тыс. взрослого населения [4]. Однако, по мнению большинства специалистов, эти показатели не отражают истинную распространенность ОА в нашей стране.
Благодаря научным достижениям в области иммунологии, биохимии, генетики и молекулярной биологии, а также практическому опыту были раскрыты и описаны основные патогенетические механизмы ОА, изучен вклад различных цитокинов в его развитие. В связи с этим несколько лет назад было предложено новое определение ОА, которое объясняет, почему в патологический процесс вовлекаются все структуры, образующие сустав (хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки, капсула, мышцы). Согласно этому определению, ОА – заболевание суставов, в основе которого лежат клеточный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса, инициирующие микрои макроповреждения, активацию неадекватного восстановительного ответа, запускающие провоспалительные пути врожденного иммунитета. Болезнь начинается как молекулярное расстройство (нарушение метаболизма тканей сустава) с последующими анатомическими и/или физиологическими расстройствами (характеризуется деградацией хряща, нарушением ремоделирования кости, формированием остеофитов, воспалением и ухудшением функции сустава) [5].
Воспаление при ОА может протекать субклинически, распространяться на сухожилия и связки, вызывать стойкое напряжение мышц, нарушение биомеханики, недостаточность антиноцицептивных механизмов и сопровождаться признаками периферической и центральной сенситизации [6]. Характерной жалобой пациентов с ОА является боль – острая или хроническая, преимущественно механическая, и в подавляющем большинстве случаев ноцицептивная, разной степени интенсивности и локализации. Прогнозируют увеличение числа больных ОА, а значит, и рост затрат на здравоохранение и социальные институты, поэтому поиск адекватных и эффективных средств лечения ОА является актуальной задачей.
Выбор лечения ОА предполагает анализ факторов риска, возраста пациента на момент возникновения болезни или назначения лечения, спектра коморбидных состояний, локализации и степени выраженности изменений в суставе (суставах), доказательной базы эффективности и безопасности препаратов, которые планируется использовать и др. Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьшение боли и улучшение функционального состояния пациента.
В 2014 г. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO) впервые предложило единый пошаговый алгоритм лечения ОА, который успешно внедрен во многих странах мира, в том числе в России [7, 8]. Алгоритм ESCEO позволяет обновлять и адаптировать руководящие принципы лечения (при тщательном анализе доказательств); определять приоритетность мероприятий в зависимости от клинических проявлений заболевания и эффективности терапии, наличия коморбидности. Эти рекомендации стали первым опытом создания подробного алгоритма, с помощью которого врачи разных специальностей могут ориентироваться в многочисленных методах фармакологического и нефармакологического лечения ОА и выбирать адекватную терапию на разных стадиях заболевания. В 2019 г. алгоритм ESCEO был переработан в связи с появлением новых данных, в частности о том, что парацетамол не является «анальгетиком выбора», поскольку обеспечивает минимальные, вероятно, клинически незначимые преимущества у пациентов с ОА тазобедренного или коленного суставов [9, 10].
В последние годы арсенал лекарственных средств для терапии ОА существенно пополнился. Широкое распространение получили симптоматические лекарственные средства замедленного действия (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis, SYSADOA), в первую очередь глюкозамин и хондроитина сульфат (ХС). Известно, что эти препараты обладают противовоспалительной и анальгетической активностью. Установлено, что ХС стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ингибирует катаболическую активность хондроцитов, синтез протеолитических ферментов и оксида азота, уменьшает атерогенез при ожирении. В суставном хряще высокое содержание ХС играет важную роль в создании высокого осмотического потенциала, обеспечивающего плотность и упругость хрящевого матрикса. Появились убедительные доказательства того, что препараты ХС способны предотвращать (уменьшать) неоангиогенез в хрящевой и синовиальной ткани, а при длительном лечении уменьшать резорбцию субхондральной кости, предупреждать эрозирование суставных поверхностей суставов кистей и замедлять сужение суставной щели коленных суставов у больных ОА [11–15].
Экзогенный глюкозамин при ОА оказывает непосредственное фармакологическое действие на хрящевую ткань и хондроциты [16–18]: влияет на экспрессию генов хрящевой ткани; обладает антикатаболической активностью [19]; уменьшает продукцию простагландина E2 (ПГЕ2) и препятствует активации сигнального пути ядерного фактора кB (NF-кB), таким образом ингибируя внутриклеточный каскад сигнальных цитокинов в хондроцитах и синовиальных клетках, что подтверждено в опытах in vitro [18, 20–22]. Глюкозамин сдерживает реализацию провоспалительных и дегенеративных эффектов интерлейкина (ИЛ) 1β, который продуцируется в больших количествах в суставах при ОА [18] и является не только мощным провоспалительным цитокином, но и триггером экспрессии факторов воспаления, таких как циклооксигеназа 2 (ЦОГ2), индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), ИЛ6 и фактор некроза опухолей α(ФНОα). Глюкозамин снижает экспрессию генов ЦОГ2, iNOS и микросомальной ПГЕ-синтазы 1, синтез ПГЕ2 после стимуляции ИЛ1β, способен контролировать каскад, запускаемый при воспалении [22]. Установлено, что длительное введение глюкозамина внутрь уменьшает разрушение хряща и снижает экспрессию мРНК матриксной металлопротеиназы (MMP) 3 в моделях in vitro [23]. Эти эффекты продемонстрированы in vitro для большинства солей глюкозамина и продуктов на их основе. Назначение глюкозамина сульфата и ХС играет центральную роль в алгоритме лечения ОА ESCEO. В клинических исследованиях убедительно доказано, что SYSADOA обладают симптом-модифицирующим, структурно-модифицирующим, болезнь-модифицирующим эффектами и высоким уровнем безопасности. Они включены в национальные, в том числе в российские, а также в международные клинические рекомендации по лечению ОА. Однако в опубликованных в феврале 2020 г. рекомендациях Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) по ведению больных ОА суставов рук, коленных и тазобедренных суставов использование глюкозамина не показано, а ХС условно рекомендован только при ОА суставов кистей [24].
Поиск новых средств и способов лечения ОА продолжается. Так, внедрены в практику препараты (биологические активные добавки) на основе неденатурированного коллагена II типа [25]. Все большее распространение получают лекарственные средства, прежде всего гиалуронаты, предназначенные для внутрисуставного (в/с) введения, что обеспечивает новые точки приложения их эффекта. В нашей стране широко используется препарат Алфлутоп, доказавший свою эффективность и разработанный в том числе для в/с введения. Получили распространение не только препараты гиалуроновой кислоты, являющиеся одновременно протезом синовиальной жидкости и противовоспалительным биологическим агентом. Большой интерес вызывает возможность применения мезенхимальных стволовых клеток, аутологичной кондиционированной сыворотки и плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP, platelet-rich plasma), рассматриваемых в качестве источников факторов роста и противовоспалительных цитокинов [26]. Однако, несмотря на обнадеживающие результаты исследований этих методик, их окончательная эффективность и безопасность нуждаются в дальнейшем подтверждении. Например, в руководствах ACR и Международного общества по изучению остеоартита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) не рекомендуется ис1АО «БИОМИР сервис». пользовать для лечения ОА PRP и мезенхимальные стволовые клетки, поскольку они недостаточно изучены [24, 27].
Перспективным направлением является применение для терапии ОА биологических препаратов для в/с введения. К ним относится отечественный препарат Сферо®ГЕЛЬ1 – биополимерный микрогетерогенный коллагенсодержащий гидрогель, который принадлежит к классу многокомпонентных биополимерных миметиков внеклеточного матрикса [28]. Он состоит из помещенных в гелевую основу микрочастиц «сшитого» коллагена, полученного из тканей сельскохозяйственных животных. Гель выполняет не только опорную функцию, являясь структурной базой для микрочастиц коллагена, но и обладает собственным терапевтическим потенциалом, поскольку по составу идентичен природному внеклеточному матриксу. Помимо коллагена, препарат содержит разнообразные биологически активные компоненты внеклеточного матрикса, такие как протеогликаны, гликопротеины, уроновые кислоты, факторы роста, моносахариды, ХС [29]. Сферо®ГЕЛЬ представляет собой вязкоупругое зернистое желеобразное вещество, находящееся в шприце, и предназначен как для внутрисуставного, так и для периартикулярного введения.
В отличие от большинства традиционно используемых в терапии ОА препаратов, Сферо®ГЕЛЬ оказывает полимодальное действие. С одной стороны, он выступает в роли протеза синовиальной жидкости, обеспечивая «хондропротективный» эффект [30], что концептуально объединяет его с препаратами гиалуроновой кислоты. С другой стороны, коллаген в составе препарата образует водородные связи с гиалуронатом и жидкокристаллическими соединениями синовиальной жидкости, тем самым пролонгируя и потенцируя действие других лекарственных средств [31].
Особый интерес представляют биологические свойства препарата. В экспериментах на крысиных сухожилиях, подвергнутых тенотомии, было показано, что применение Сферо®ГЕЛЯ способствовало васкуляризации тканей в области дефекта и восстановлению сухожилия без образования грубой волокнистой ткани (рубца) и его спаек с кожей в области дефекта [32]. Также было установлено, что в присутствии этого препарата наблюдается синтез компонентов внеклеточного матрикса – коллагена II типа и гликозаминогликанов [33].
Молекулярный механизм этих эффектов неизвестен, однако на основании данных зарубежных исследований препаратов полимеризованного коллагена можно предположить, что их введение подавляет миграцию провоспалительных клеток периферической крови в очаг воспаления в суставе, снижает выработку ИЛ1β и ФНОα и увеличивает синтез олигомерного матриксного белка хряща (COMP) и пролиферативного белка Ki-67 [34]. Уменьшение воспаления и стимуляция регенерации под влиянием Сферо®ГЕЛЯ сопровождаются положительной клинической динамикой. Однако этот эффект был продемонстрирован для препаратов полимеризованного коллагена, растворенного в поливинилпирролидоне. Работы, посвященные коллагену в гидрогеле, аналогичном внеклеточному матриксу (т. е. полным аналогам Сферо®ГЕЛЯ), на данный момент отсутствуют как в российской, так и в зарубежной литературе.
Тем не менее имеющиеся клинические исследования свидетельствуют о том, что Сферо®ГЕЛЬ действительно обладает противовоспалительным и анальгетическим эффектом, способствует улучшению функции суставов. Показана его высокая эффективность в двух двойных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В первое было включено 30 пациентов с первичным гонартрозом II–III стадии по Kellgren–Lawrence, половина из которых получила 3 в/с инъекции Сферо®ГЕЛЯ с интервалом в 7–10 дней (основная группа), а другая половина – физиологический раствор в/с по той же схеме (контрольная группа). Через 11 нед терапии в основной группе наблюдалось достоверное снижение индекса WOMAC в среднем c 873 до 496 мм (p<0,05). В контрольной группе динамика этого показателя была незначительной, он уменьшился с 810 до 796 мм (p=0,17). В группе Сферо®ГЕЛЯ отмечалось значимое уменьшение боли по визуальной аналоговой шкале в среднем с 45,1 до 27,3 мм (p<0,05), в то время как в контрольной группе ее интенсивность существенно не менялась и составляла соответственно 46,2 и 44,9 мм (p=0,08) [35].
Другое исследование было посвящено сравнению эффективности применения Сферо®ГЕЛЯ в виде монотерапии и в комбинации с гиалуроновой кислотой. В исследование было включено 39 больных гонартрозом II–III стадии по Kellgren–Lawrence, которые были разделены на четыре группы: в 1-й (контрольной) группе назначали только нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); во 2-й – НПВП и инъекции Сферо®ГЕЛЯ (однократно вводили вариант LIGTH и дважды – MEDIUM с интервалом в 10 сут); в 3-й – НПВП и инъекции гиалуроната натрия 1,6% (трижды с интервалом в 7 дней); в 4-й – НВПВ и инъекции Сферо®ГЕЛЯ и гиалуроната натрия 1,6% (трижды, комбинация гиалуроната натрия и Сферо®ГЕЛЯ варианта MEDIUM с интервалом в 10 сут). Начиная с 3-го месяца после начала исследования, эффект терапии, который оценивали по индексу Лекена, оставался наиболее благоприятным в 4-й группе. Через 12 мес в 4-й группе индекс Лекена уменьшился на 7 баллов по сравнению с исходным значением, в 1-й и 3-й группах – на 5 баллов, во 2-й группе – на 4 балла. Примечательно, что максимальный эффект совместного применения Сферо®ГЕЛЯ и гиалуроната был достигнут через 6 мес после лечения, когда индекс Лекена уменьшился на 8 баллов по сравнению с исходным [36].
В других исследованиях при использовании Сферо®ГЕЛЯ также наблюдалось уменьшение боли, увеличение подвижности в пораженном суставе [37, 38]. У пациентов с гонартрозом после применения этого препарата отмечалось уменьшение окружности коленного сустава [30].
Описано использование препарата off-label в клинически сложных ситуациях. Так, было проведено эффективное лечение пациента с ОА тазобедренного сустава, осложненным асептическим некрозом головки бедренной кости с формированием секвестра. Были выполнены 3 в/с инъекции Сферо®ГЕЛЯ: LIGHT – 2 мл, MEDIUM – 2 мл и LONG – 2 мл, интервал между инъекциями – 2–3 нед. Через 50 дней после последнего введения пациенты получили 2 инъекции препарата гиалуроновой кислоты (Хаймовис 3 мл) с интервалом в 7 дней. На момент контрольного визита (85-й день после начала лечения) при магнитно-резонансной томографии тазобедренного сустава определялись уменьшение объема секвестра, внутрикостного и периартикулярного отека, структурирование костной ткани головки бедра. Через 102 дня после начала лечения наблюдались значительное увеличение объема движений в тазобедренном суставе, уменьшение боли, исчезновение хромоты [39].
В недавно опубликованном исследовании, в котором участвовали 64 пациента с ОА коленного сустава I–II стадии по Kellgren–Lawrence, сравнивали результаты в/с введения Сферо®ГЕЛЯ и внутримышечного введения ХС. Основная группа (n=31) получала инъекции Сферо®ГЕЛЯ 2 мл, группа сравнения (n=33) – ХС 3 инъекции по 1 мл (100 мг) через день, затем по 2 мл (200 мг) в течение 2 нед. Согласно представленным данным, через 3 мес счет KSS (Knee Society Score) увеличился примерно на 33% по сравнению с исходным в основной группе и примерно на 25% в группе сравнения, а угол сгибания – соответственно на 27 и 22% [30]. Максимальный срок наблюдения пациентов в большинстве цитируемых публикаций составлял 3 мес. Исключением являлось исследование комбинированного применения Сферо®ГЕЛЯ и гиалуроновой кислоты. В этой работе оценку проводили спустя 12 мес после начала терапии, в течение всего периода наблюдения препарат характеризовался стабильной эффективностью [36]. Все исследователи отмечали его безопасность и отсутствие неблагоприятных реакций. Однако у 2 из 39 пациентов после инъекции Сферо®ГЕЛЯ развился реактивный синовит, купировавшийся через 4 сут на фоне иммобилизации и приема НПВП [36].
Известно, что длительность эффекта препарата определяется размером микрочастиц коллагена и, следовательно, сроком его резорбции. Сферо®ГЕЛЬ имеет три формы: LIGHT – с наименьшим размером микрочастиц и сроком резорбции до 2 мес, ее клинический эффект сохраняется 2–3 мес; MEDIUM – со средним размером частиц и продолжительностью эффекта 4–12 мес; LONG – с действием от 1 года до 1,5 лет.
Таким образом, отечественный препарат Сферо®ГЕЛЬ – биополимерный микрогетерогенный коллагенсодержащий гидрогель – является эффективным и безопасным средством терапии ОА. Его применение способствует увеличению подвижности суставов и уменьшению боли, что позволяет ограничить использование НПВП, вызывающих неблагоприятные реакции, особенно при наличии коморбидных заболеваний.