Б. Тишинский переулок,
д. 43/20 стр.2
+7 (499) 252-36-09

БИОМАТЕРИАЛЫ, СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И БИОИНЖЕНЕРИЯ

Севастьянов В.И.

 ФГУ«Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития, Москва

В статье представлены основные результаты фундаментальных и прикладных исследований, полученные со- трудниками Центра (отдела) по исследованию биоматериалов, за период 1999–2009 гг.

Ключевые слова: биоматериалы, биосовместимость, гемосовместимость, медицинские изделия, биополимерные имплантаты, биоинженерия

BIomaterIalS, drug delIvery SyStemS, aNd bIoeNgINeerINg

Sevastianov V.I.

Academician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow

The paper presents the main fundamental and applied results obtained by The Center (Department) for Biomaterials Research for duration of time from 1999 to 2009.

Key words: biomaterials, biocompatibility, blood compatibility, medical devices, drug delivery systems, biopolymer implants, and bioengineering

ВВЕДЕНИЕ

Отдел по исследованию биоматериалов (с 1991-го по 2008 г. – Центр по исследованию биоматериалов, руководитель д. б. н., профессор В.И. Севастьянов) был организован в 1986 г. как Всесоюзный центр по экспериментальному исследованию гемосовмести- мых материалов на базе лаборатории биоматериалов для искусственных органов, созданной в 1984 г.

В настоящее время в состав отдела входят ла- боратория биоматериалов и систем доставки лекар- ственных веществ (заведующий д. б. н., профессор В.И. Севастьянов), лаборатория бионанотехноло- гий (заведующий д. б. н., профессор И.И. Агапов) и лаборатория по клиническим исследованиям меди- цинских изделий и технологий (заведующий к. м. н. М.Ю. Шагидулин).

Фундаментальные работы отдела посвящены главным образом процессам взаимодействия чу- жеродной поверхности с белковыми и клеточными компонентами органов и тканей [1–5].


Особое внимание уделяется:

  • разработке новых методов исследования процессов взаимодействия поверхности с биологическими средами [6–8];
  • построению теоретических моделей, описывающих процессы адсорбции белков, адгезии и агрегации тромбоцитов, индуцированных инород- ным телом [1, 9–11];
  • нахождению количественных закономерностей между физико-химическими и биологически- ми свойствами биоматериалов синтетической и биологической природы [12–19];
  • изучению морфологии, поверхностной и объем- ной структуры имплантатов на функциональную активность клеток, антигенов и антител [20–23]. Прикладные исследования проводятся по следующим направлениям:
  • разработка физических и химических методов модифицирования медицинских изделий для улучшения их медико-технических характеристик [26–30];
  • разработка новых систем доставки лекарственных веществ, включая трансдермальные и инъекционные наноразмерные терапевтические системы [31–48];
  • разработка и исследование имплантируемых биодеградируемых материалов для заместительной и регенеративной хирургии мягких тканей, в том числе для тканевой инженерии [49–65];
  • разработка и внедрение в клиническую практику заместительной и регенеративной хирургии новых высокотехнологичных способов лечения [66].
    Отдел оснащен современным и уникальным оборудованием, которое позволяет на высоком на- учном и профессиональном уровне выполнять фун- даментальные и прикладные исследования в об- ласти медицинских материалов и изделий, а также проводить испытания биологической безопасности материалов и изделий медицинского назначения.

    Сотрудниками отдела ведется большая научно- преподавательская деятельность: выпуск моногра- фий, учебных пособий и практических рекоменда- ций. В научных исследованиях принимают участие студенты и аспиранты кафедры физики живых систем факультета молекулярной и биологической физики МФТИ, кафедры биоинженерии биологи- ческого факультета МГУ и кафедры трансплантоло- гии и искусственных органов лечебного факультета МГМА им. И.М. Сеченова.

    Основные результаты научной работы отдела опубликованы более чем в 400 печатных работах и 34 патентах, защищено 28 кандидатских и 6 доктор- ских диссертаций.

    Кратко остановимся на наиболее значимых до- стижениях сотрудников отдела по исследованию биоматериалов.

Основные направления в области исследования и разработки био и гемосовместимых материалов

Прогресс в разработке новых медицинских ма- териалов в значительной степени определяется знанием механизма их взаимодействия с биологи- ческими средами. Однако наибольший интерес и для понимания механизма гемо- и биосовмести- мости, и для поиска путей улучшения биологиче- ских свойств материалов представляют собой про- цессы адсорбции плазменных и клеточных белков крови. Являясь первой стадией взаимодействия инородного тела с биологическими средами, белки играют ключевую роль как при кратковременном, так и при длительном контакте изделия с кровью и тканями [1–3].

Центральная роль адсорбции белков в меха- низме взаимодействия чужеродной поверхности с кровью лежит в основе практически всех сущест- вующих подходов к разработке гемосовместимых биоматериалов [1, 2, 4, 5]. Существенным проры- вом в создании саморегулируемых материалов яви- лось установление единого механизма гемосовмес- тимости гидрофильных и гидрофобных материалов

на стадии адсорбции белков [1]. Нами было дока- зано, что независимо от природы материала основ- ной механизм его гемосовместимости заключается в быстром формировании на поверхности обратимо адсорбированного слоя белка. В результате такая белковая граница раздела, сформированная во вре- мя контакта изделия с кровью, минимально взаи- модействует со свободными белками плазмы крови и белками клеточных мембран и в конечном итоге минимально активирует ферментные и клеточные системы. Только для гемосовместимой гидрофиль- ной поверхности равновесный слой белка формиру- ется в режиме монослойной адсорбции, а для гемо- совместимого гидрофобного материала – в режиме мультислойной адсорбции.

Известно, что поверхность клеточных мембран имеет микрогетерогенную структуру и включает в себя заряженные гидрофильные и гидрофобные участки. Было предположено, что имитирование та- кой структурной неоднородности, или гидрофиль- но-гидрофобной мозаичности, или того и другого позволит существенно уменьшить взаимодействие поверхности с белками и клетками и в результате повысить вероятность био- и гемосовместимости изделий [2, 6, 7].

Для формирования микрогетерогенных структур на поверхности материалов были привлечены:

      1. химические методы;
      2. физические методы, в том числе
        • УФ-обработка;
        • ионно-плазменная обработка поверхности;
        • импульсное плазменно-дуговое распыление графита;

      3. комбинированное применение физических и хи- мических методов [4, 17–18, 24–30].

      В основу всех перечисленных способов был по- ложен принцип минимизации взаимодействия по- верхности с белковыми и клеточными компонента- ми крови.

      Полученные закономерности позволили нам с перечисленными ниже институтами разработать несколько способов улучшения медико-биологи- ческих свойств изделий [2, 4], включая:

      • гепариносодержащие биологические покры- тия (Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва);
      • самогепаринизируемые биологически активные системы;
      • полимерные материалы с микрогетерогенной структурой поверхности (Институт энерге- тических проблем химической физики РАН, Черноголовка; Московский государственный авиационно-технологический университет им. К.Э. Циолковского, Москва; Государствен- ный научный центр – НИИ физических проблем, Зеленоград);
        • самоформируемые системы с саморегулируемой гидрофильно-гидрофобной мозаичной структу- рой (Московский университет химической тех- нологии им. Д.И. Менделеева, Москва; Инсти- тут энергетических проблем химической физики РАН, Черноголовка; Московский физико-техни- ческий институт, Долгопрудный).

Немаловажно также, что разработанное семейс- тво покрытий создано на базе спирто- или водораст- воримых систем.

Одной из нерешенных задач является создание синтетических сосудистых протезов малого диа- метра (менее 5 мм). Поэтому, естественно, реше- но было проверить эффективность разработанных покрытий для повышения гемосовместимости та- ких протезов [4, 67].

Было предположено, что узким местом в гемо- совместимости биологических и синтетических протезов малого диаметра является их взаимодейс- твие с кровью на молекулярном, а не на клеточном уровне. Используемый метод модифицирования внутренней поверхности протезов наноструктури- рованным самогепаринизируемым покрытием позволил в условиях in vitro минимизировать процессы адсорбции белка, что привело к 5-кратному умень- шению активации системы комплемента и 10-крат- ному увеличению тромбинового времени.

Микрофотография адгезированных тромбоцитов на поверхности биопротезов кровеносных сосудов после 3 ч имплантации в экспериментах in vivo (кошки):

а – поверхность, модифицированная ковалентно связанным гепарином; 

б – поверхность, модифицированная самогепаринизирован- ным наноструктурированным покрытием. ´1500

В острых экспериментах in vivo (кошки) после 3 ч имплантации количество адгезированных тром- боцитов на внутренней модифицированной поверх- ности сосудистых биопротезов (диаметр 2,5–3,0 мм, длина 3,5 см) было существенно меньше по сравне- нию с необработанными протезами (рис. 1).

При сроках наблюдения от 8 до 16 недель в экспе- риментах in vivo (беспородные собаки), проведенных совместно с отделением сердечной хирургии и вспо- могательного кровообращения, в двух случаях из 10 исходные протезы из ПТФЭ (Gore-Tex ST35015A, диаметр 3,5 мм, длина 4,5–5,0 см) сохранили свою проходимость, в то время как протезы с гепариносо- держащим покрытием оказались проходимыми для всех 10 экспериментальных животных.

Тканевая интеграция протезов (Gore-Tex ST35015A), гистологическая картина:

а – исходный протез;

б – протез с самогепари- низированным наноструктуриро- ванным покрытием

Гистологические исследования показали, что после 8 недель имплантации процесс интеграции протеза в ткани практически завершается (рис. 2). При этом наблюдается плазматическое пропитывание протезов. Необработанные протезы демонс- трируют образование толстой гиперплазированной неоинтимы. В случае наноструктурированного ге- париносодержащего покрытия гиперплазия неоин- тимы менее выражена, наблюдается образование монослоя уплощенных эндотелиальных клеток с хорошей степенью реваскуляризации. Таким обра- зом, модифицированное покрытие синтетических протезов замедляет процесс их интеграции в ткани, уменьшает реакцию неоинтимальной гиперплазии и тем самым обеспечивает лучшую проходимость.

Микро- и наноструктурированные биополимерные имплантатыдля заместительной и регенеративной хирургии мягких тканей

Имплантаты из биологических полимерных материалов занимают особую нишу на рынке био- резорбируемых (биодеградируемых) импланти- руемых материалов и изделий с двумя основными сегментами:

  • биорезорбируемые имплантируемые изделия для ортопедии, стоматологии, сердечно-сосудис- той хирургии, нейрохирургии и др.;
  • для заместительной и восстановительной хирур- гии костных, хрящевых и мягких тканей.

Биополимеры (альгинаты, коллаген, желатин, хитозан, гиалуроновая кислота, полиэфиры бакте- риального происхождения), обладая высокой био- совместимостью, являются также высокоэффек- тивными биостимуляторами. При имплантации они расщепляются на более простые соединения, кото- рые выводятся из организма либо принимают ак- тивное участие в метаболизме на клеточном уров- не. Конечные продукты резорбции биополимерных имплантатов – вода и углекислый газ.

К данному классу имплантируемых материалов, предназначенных для замещения дефектов мягких тканей, в том числе с использованием клеточных технологий, относятся композиция гетерогенного имплантируемого геля Сферо®ГЕЛЬ и мембрана имплантируемая биополимерная ЭластоПОБ®, раз- работанные в нашем институте совместно с АНО

«Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва. Производитель импланта- тов – ЗАО «Биомир сервис», Москва [52].

Сферо®ГЕЛЬ имеет вид зернистого желеобраз- ного вещества, представляющего собой уникаль- ный комплекс пептидов и гликозаминогликанов. По аминокислотному составу Сферо®ГЕЛЬ иденти- чен коллагену, но превосходит его по содержанию гексозаминов в 2 раза, а уроновых кислот – более чем в 15 раз. Размер микрочастиц в геле – от 30 до 300 мкм, набухаемость не менее 87%, рН 4,8–7,2. Среднее время биорезорбции в организме – от не- скольких недель до 9 месяцев, в зависимости от места имплантации и размера микрочастиц [52–54]. Выпускается в инъекционной форме в шприцах по 1, 2 и 5 мл (рис. 3).

ЭластоПОБ® изготавливается в виде пленки, в том числе армированной (рис. 4), или губки (рис. 5) из нанокомпозитного материала на основе бактери- ального сополимера полиоксибутиратоксивалерат и полиэфира. Среднее время биорезорбции имплан- тата в организме – от 6 месяцев до 1 года, в зави- симости от места имплантации, формы и размеров изделия [49–52, 55].

Рис. 3. Общий вид инъекционной формы композиции гетерогенного геля «Сферо®ГЕЛЬ»

Рис. 4. Общий вид мембраны имплантируемой биополимерной ЭластоПОБ®, армированной поли- пропиленовой сеткой

Рис. 5. Общий вид губки ЭластоПОБ®-3D

Экспериментально были доказаны и клинически подтверждены высокие биосовместимые и биости- мулирующие свойствабиополимерных имплантатов Сферо®ГЕЛЬ [53–54] и ЭластоПОБ® [49–51, 55–61] способствующие регенерационным процессам в местах повреждения тканей. Многоцентровые до- клинические и клинические исследования проводились в ведущих медицинских центрах, клинических областных и городских больницах России [66].

В настоящее время биополимерные имплантаты Сферо®ГЕЛЬ и ЭластоПОБ® разрешены к приме- нению в клинической практике и применяются в качестве:

  • имплантируемых носителей для трансплантации и

локализации стволовых клеток при лечении травм спинного мозга (Сферо®ГЕЛЬ и ЭластоПОБ®);

  • имплантатов при хирургическом лечении нарушений проводимости периферических нервов (Сферо®ГЕЛЬ и ЭластоПОБ®);
  • биоактивной искусственной синовиальной жидкости при терапевтическом лечении деформирующих артрозов коленных суставов (Сферо®ГЕЛЬ);
  • профилактики формирования грубых послеоперационных рубцовых тканей у больных сопухолями головы и шеи в процессе реабилитации при последующих реконструктивных и пластических операциях (Сферо®ГЕЛЬ);
  • эндопротезов передней брюшной стенки (армированный ЭластоПОБ®);
  • имплантируемых носителей и депо биологически активных веществ при лечении заболеваний печени, щитовидной и поджелудочной железы (Сферо®ГЕЛЬ);
  • гелевого покрытия при лечении эрозий и язв роговицы глаза и кожи (Сферо®ГЕЛЬ);
  • пролонгированных систем доставки лекарственных веществ в переднюю камеру глаза (Эласто- ПОБ®-3D).

Для изготовления матриксов из ЭластоПОБ® мы использовали наиболее распространенный химический метод – выщелачивание. В неполярный рас

твор полимера вводилась микродисперсная фракция водорастворимого вещества (NaCl, сахарная пудра), которое затем вымывалось водой, что приводило к формированию пористой структуры (рис. 6).

Рис. 6. Пористая структура ЭластоПОБ®-3D, полученная методом выщелачивания:

а – ´50; 

б – ´300. Сканирующий электронный микроскоп JSM-6360 LA (JEOL, Япония)

Такой метод обладает целым рядом недостатков, наиболее существенными из которых являются:

  • невозможность получения заранее заданной структуры;
  • ограниченные возможности в регулировании по- ристости и морфологии матрикса;
  • хаотичность и низкая воспроизводимость обра- зующейся пористой структуры.

В связи с этим нами были разработаны новые методы формирования пористых матриксов из полимеров биологического происхождения, основанные на современных физических методах электроспиннинга и биопринтирования [64]. В методе электроспиннинга при подаче высокого постоянного напряжения на капилляр, из которого вытекает раствор полимера из-за электростатического отталкивания происходит расслаивание потока на

нити, которые, переплетаясь, формируют пористую структуру на подложке. Варьируя такие параметры, как напряженность поля, скорость подачи и концен- трация мономера, можно в широких пределах менять размер волокон, размер пор, величину пористости и отношение поверхности к объему (рис. 7).

Рис. 7. Пористая структура из гомополимера поли-β оксибутирата, полученная методом электроспиннинга при различных расстояниях от капилляра до подложки:

                         10 см (а), 15 см (б) и 20 см (в)

В методе биопринтирования используется техно- логия струйной печати, которая позволяет создавать трехмерные структуры с заранее заданной морфо- логией. В этом методе, как и в обычном струйном принтере, используются «биочернила» – это могут быть белки, полимеры для создания матрикса или живые клетки. В качестве подложки используется «биобумага» – специальная поверхность, которая обеспечивает стабилизацию и существование со- зданных структур. В случае принтирования белков и клеток это должна быть биосовместимая поверх- ность. Трехмерные структуры формируются с помо- щью биопринтера, который использует технологию высокоскоростной струйной печати «биочернил» для формирования заранее запрограммированных конструкций из тех или иных биологических суб- станций на «биобумаге» (рис. 8). Следующим ша- гом данного направления работ явится создание имплантируемых систем на основе биополимерных матриксов и клеточных или тканевых структур, так называемых гибридных органов.

Рис. 8. Гелевая трехмерная структура, полученная методом биопринтирования из раствора коллагена. Сканирующий электронный микроскоп JSM-6360 LA (JEOL, Япония). ´200.

Трансдермальные терапевтические системы

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС), так называемые «сухие капельницы» или лекарственные пластыри, являются альтернативой капельного внутривенного введения лекарственных веществ (ЛВ), относятся к пролонгированным фор- мам ЛВ, позволяющим поддерживать длительное время (до 6 суток) постоянную концентрацию ЛВ в крови [4, 5]. При применении ТТС значительно уве- личивается биодоступность ЛВ. Терапевтические дозы ЛВ, вводимые через неповрежденную кожу, значительно ниже, чем дозы тех же препаратов при пероральном приеме за счет отсутствия первого прохождения ЛВ через желудочно-кишечный тракт и печень. Это приводит к существенному снижению риска возникновения побочных отрицательных ре- акций. Следует отметить, что данная лекарственная форма проста и удобна в использовании. Она при- меняется путем аппликации на внутреннюю повер- хность плеча 1 раз в 2 дня, не требуя при этом от пациента особых усилий, связанных с режимом ее использования. При необходимости пациент может самостоятельно прекратить действие препарата пу- тем удаления ТТС с поверхности кожи.

В институте работы по созданию, доклиниче- скому и клиническому исследованию трансдермаль- ных терапевтических систем ведутся с 1991 г.

В рамках совместных исследований АНО «ИМБИИТ» и ЗАО «Биомир-Сервис» были разра- ботаны два вида матрицы-адгезива, одна из кото- рых предназначена для переноса через кожу спир- торастворимых ЛВ, а другая – водорастворимых и липорастворимых ЛВ, на основе которых были разработаны 9 трансдермальных терапевтических систем:

  1. ТТС пропранолола (гипотензивное и анти- аритмическое средство), торговое название «АдреноБлок®», ФСП 42-0485412003, рег. номер ЛС-001817 от 28.07.2006 [37, 39, 40];
  2. ТТС ацетилсалициловой кислоты (антиагрега- ционное и противовоспалительное средство), торговое название «АскоТэлФ®» [34, 37, 45];
  3. ТТС кофеина (психостимулирующее средство), торговое название «КоТэлФ®» [41–44];
  4. ТТС тестостерона (гормональное средство), тор- говое название «ТесТэлФ®»;
  5. ТТС хлорпропамида (сахаропонижающее сред- ство), торговое название «АнДиаб®» [31, 32, 48];
  6. ТТС ацизола (антидот угарного газа) [46];
  7. ТТС инсулина (антидиабетическое средство) [33, 35, 36, 38];
  8. ТТС лидокаина (местное анестезирующее сред- ство) [47];
  9. ТТС феназепама (транквилизирующее сред- ство).

К настоящему времени проведены:

  • доклинические и многоцентровые клинические исследования – для «АдреноБлок®» (ТТС про- пранолола) [15–17];
  • доклинические и ограниченные клинические ис- следования для ТТС хлорпропамида [15, 18–20], ТТС инсулина [20–24], ТТС ацетилсалициловой кислоты [15, 25, 26], ТТС кофеина [27–29], ТТС тестостерона [32];
  • доклинические исследования для ТТС ацизола [30], ТТС лидокаина [31], ТТС феназепама. 


Проведенные предварительные клинические исследования на добровольцах доказали наличие ста- бильного терапевтического действия этих 

ТТС.

Рис. 9. Схема трансдермальной диффузии мицелл, изго- товленных с использованием эмульгатора липофильногидрофильной природы САФ-М-99, содержащих молеку-

лы лекарственного вещества

Рис. 10. Микрофотография эмульсии. Конфокальный микроскоп ConfoScan 3 (Nidek Technologies, Япония).

´40

Рис. 11. Распределение частиц эмульсии по их диаметру

Проницаемость кожи зависит в значительной степени от молекулярной массы лекарственных ве- ществ (ЛВ) и их растворимости в полярных и непо- лярных жидкостях.

В общем случае чем больше молекулярная масса ЛВ, тем сложнее, а подчас и невозможно, обеспе- чить диффузию ЛВ через кожу в терапевтических дозах с постоянной скоростью за определенный интервал времени. Крупнейшие фармацевтические компании ведут интенсивный поиск химических, физических и биологических активаторов диффу- зии высокомолекулярных веществ через кожу для создания соответствующих трансдермальных тера- певтических систем.

Нами был найден высокоэффективный перенос- чик низкомолекулярных и высокомолекулярных ЛВ через кожу липофильно-гидрофильной природы, названный САФ-М-99. САФ-М-99 является эмульга- тором, склонным к мицеллообразованию в водных и органических средах, а также способным менять свою пространственную ориентацию в зависимос- ти от полярности растворителя.

Предполагаемый механизм трансдермального переноса мицелл ЛВ с помощью переносчика САФ- М-99 состоит в следующем (рис. 9). При контакте кожи в присутствии витамина Е с мицеллами САФ- М-99, содержащими водный раствор инсулина, происходит разрыхление кожи с одновременным растворением витамина Е в билипидных слоях гид- рофобного рогового слоя. При прохождении ми- целл через гидрофобный роговой слой ее внешняя поверхность обогащена гидрофобными группами молекул САФ-М-99. При последующей диффузии мицелл через преимущественно гидрофильную дер- му молекулы САФ-М-99 начинают разворачивать свои гидрофильные группы в сторону окружающей среды, высвобождая при этом молекулы инсулина, который затем диффундирует через стенки крове- носных сосудов в кровоток.

Общий вид эмульсионного раствора и результа- ты исследования распределения частиц эмульсии по размерам представлены на рис. 10–11. Основную массу составляют частицы размером 4–6 мкм (около 47%), средний размер частиц 5,5 ± 1,3 мкм. Эмульсия сохраняет устойчивость в течение нескольких суток. Введение в состав трансдермальных форм эмульсионной композиции позволило от 2 до 20 раз увеличить диффузионный поток низкомолекуляр- ных веществ, таких как кофеин [29], ацизол [30] и лидокаин [31].

Эффективность разработанной эмульсионной композиции для переноса высокомолекулярных ве- ществ была показана на примере ТТС инсулина. Сравнительно большая молекулярная масса инсули- на (~ 5,7 кДа) не позволяет ему проникать через кожу без какого-либо специфического переносчика.


Параметры разработанных ТТС инсулина

Примечание. * – терапевтически эффективная площадь – площадь ТТС, необходимая для поддержания скорости диффузии гормона через кожу, равной ~ 1,0 Ед/час, что соответствует средней скорости секреции инсулина поджелудочной железой здорового человека

Результаты разработанных нами четырех видов ТТС инсулина представлены в таблице. Суммирова- ны значения удельных скоростей диффузии инсули- на в условиях in vitro, терапевтически эффективные площади и выход гормона из ТТС за двое суток. Для армированной коллагеновой ТТС площадь и выход инсулина рассчитаны для случая, когда он вносился в матрицу в составе эмульсии.Как видно из таблицы, для резервуарной фор- мы ТТС на эмульсионной основе средняя скорость диффузии инсулина постоянна в течение не менее 2 сут и составляет ~ 0,086 Ед/см2 ч.К наиболее близким исследованиям по созданию ТТС на основе инсулинсодержащих эмульсий отно- сится разработанный канадскими учеными раствор Biphasix (Канада, 2002 г.), представляющий собой двухфазную систему из масла и воды. При испыта- ниях системы Biphasix на крысах уже через 2 сут происходит снижение уровня глюкозы в крови на 43,7%. Эти данные практически совпадают с ре- зультатами, полученными нами в экспериментах in vivo по исследованию эффективности коллагеновых армированных ТТС инсулина на крысах. 


Однако в нашем случае коллагенсодержащая армирован- ная матрица содержала 1,2 мг инсулина в отличие от 10 мг в системе Biphasix, что свидетельствует о большей эффективности разработанных ТТС инсу- лина.Для демонстрации возможности трансдермаль- ной доставки биологически активного инсулина были проведены предварительные исследования функциональных свойств синтетической ТТС инсу- лина на двух пациентах-добровольцах с сахарным диабетом.Разрешение на проведение данных исследова- ний было получено с согласия этического комитета института (протокол заседания № 4 от 14 октября 2004 г.) на ученом совете института (протокол засе- дания № 6 от 5 ноября 2004 г.).Способ применения заключался в аппликации ТТС на внутреннюю поверхность плеча пациента.Уровень сахара в крови регистрировался пациента- ми самостоятельно с помощью глюкометра. Во вре- мя испытаний ТТС инсулина пациенты соблюдали рекомендуемую врачом-эндокринологом диету.


По сравнению с обычной утренней дозой про- лонгированного инсулина, принимаемой первой пациенткой, на время аппликации исследуемых ТТС она была снижена в два раза. У второй боль- ной была снижена в два раза как утренняя, так и ве- черняя доза пролонгированного инсулина. Во время аппликации ТТС инсулина сниженная доза пролон- гированного инсулина была скомпенсирована как в первом, так и во втором случае в течение 48 ч.Таким образом, полученный эффект снижения дозы пролонгированного инсулина у пациента с сахарным диабетом I типа и у пациента с инсулин- потребным диабетом II типа при аппликации ТТС c эмульсионной формой инсулина демонстрирует возможность трансдермального переноса биологи- чески активного гормона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ближайшие годы основной акцент исследо- ваний в отделе по исследованию биоматериалов будет сделан на разработке новых систем достав- ки лекарственных веществ и новых нанокомпози- ционных биополимерных материалов, способных временно или постоянно компенсировать функции утраченных или патологически измененных орга- нов.И в заключение сотрудники отдела по исследо- ванию биоматериалов поздравляют весь коллектив Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов с 40-летним юбилеем.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Биосовместимость / Под ред. В.И. Севастьянова. М.: ИЦВНИИГС, 1999.

Севастьянов В.И. Материалы медицинского назна- чения: настоящее и будущее // Вестник трансплан- тол. и искусственных органов. 1999. № 1. С. 32–38.

Sevastianov V.I., Rosanova I.B., Vasin S.L., Nemets E.A., Vasilets V.N. Protein Adsorption as a Bridge Between the Short-Term and Long-Term Blood Compatibility of Biomaterials // Biomaterials and Drug Delivery toward New Mellenium. K.D. Park, I.C. Kwon, N. Yui, S.Y. and

K. Park. Yan Rim Won Publ. Co., Seoul, Korea. 2000. Р. 497–515.

Севастьянов В.И. Биоматериалы для искусственных органов // Вестник трансплантол. и искусственных органов. 2001. № 3–4. С. 123–131.

Sevastianov V.I. Blood compatible biomaterials: current status and future perspectives // Trends in Biomaterials and Artificial Organs. 2002. Vol. 15 (2). Р. 20–30.

Немец Е.А., Севастьянов В.И. Сравнительная эф- фективность применения гематологических методов для анализа прокоагулянтной активности медицинс- ких материалов // Медицинская техника. 1999. № 6. С. 18–22.

Немец Е.А., Порунова Ю.В., Друшляк И.В., Бело- местная З.М., Севастьянов В.И. Влияние природы функциональных химических групп поверхности на медико-биологические свойства материалов для кон- такта с кровью // Перспективные материалы. 1999.

№ 6. С. 36–41.

Егорова В.А., Немец Е.А., Севастьянов В.И. Сравни- тельный анализ двух подходов к оценке тромбоген- ности биоматериалов в условиях in vitro // Медицин- ская техника. 2003. № 6. С. 29–32.

Космовский С.Ю., Васин С.Л., Розанова И.Б., Севас- тьянов В.И. Математическая обработка распределе- ния тромбоцитов человека по размерам для выявле- ния гетерогенности клеток // Медицинская техника. 1999. № 6. С. 41–43.

Титушкин И.А., Васин С.Л., Севастьянов В.И. Кине- тика адгезии тромбоцитов человека на твердую по- верхность // ЖФХ. 2003. Т. 77. № 6. С. 1008–1011.

Vasin S.L., Titushkin I.A., Sevastianov V.J. Mathematical model of static platelet adhesion on a solid surface // J. Biomed. Mater. Res. 2003. 67A. Р. 582–590.

Титушкин И.А., Васин С.Л., Алехин А.П., Розано- ва И.Б., Исаев В.И., Севастьянов В.И. Влияние структурных и энергетических свойств углеродных покрытий на адгезию тромбоцитов человека // Перс- пективные материалы. 1999. № 5. С. 43–51.

Севастьянов В.И., Немец Е.А., Касатов Д.А. Особен- ности взаимодействия белков плазмы крови человека с гепаринизированной поверхностью // Перспектив- ные материалы. 2000. № 3. С. 65–69.

Покидышева Е.Н., Немец Е.А., Тремсина Ю.С., Се- вастьянов В.И. Конкурентная адсорбция фибрино- гена человека на поверхность кварца // Биофизика. 2000. T. 45. С. 809–815.

Titushkin I.A., Vasin S.L., Rosanova I.B., Pokidyshe- va E.N., Alekhin A.P., Sevastianov V.I. Carbon-coated polyethylene: effect of surface energetic and topography on human platelet adhesion // ASAIO Journal. 2001. Vol. 47. Р. 11–17.

Pokidysheva E.N., Maklakova I.A., Belomestnaya Z.M., Perova N.V., Bagrov S.N., Sevastianov V.I. Compara- tive analysis of human serum albumin adsorption and complement activation for intraocular lenses // Artificial Organs. 2001. Vol. 25. № 6. Р. 453–458.

Немец Е.А., Егорова В.А., Кузнецов А.В., Севастья- нов В.И. Влияние сульфирования поверхности поли- этилена на адсорбцию белков плазмы и активацию внутреннего пути свертывания крови // Перспектив- ные материалы. 2001. № 6. С. 70–75.

Немец Е.А., Касатов Д.А., Севастьянов В.И. Взаимо- действие гепарина с аминосодержащими материала- ми // Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47. № 5. С. 526–536.

Немец Е.А. Влияние гидрофильно-гидрофобной на- ноструктуры поверхности на биологические свойс- тва материалов медицинского назначения // Перспек- тивные материалы. 2005. № 4. С. 58–63.

Перова Н.В., Довжик И.А., Севастьянов В.И., Бес- смертный А.М., Еричев В.П., Робустова О.В. Меди- ко-биологические исследования дренажа для лече- ния тяжелых форм глаукомы // Глаукома. 2003. № 4. С. 40–44.

Ремеева Е.А., Розанова И.Б., Елинсон В.М., Севас- тьянов В.И. Влияние физико-химических свойств наноструктурированной поверхности политетра- фторэтилена на характер его взаимодействия с сыво- роточным альбумином и тромбоцитами человека // Перспективные материалы. 2007. № 5. С. 56–64.

Севастьянов В.И., Немец Е.А., Волова Т.Г., Мар- ковцева М.Г. Трехмерные пористые матриксы для трансплантации клеток на основе биодеградируе- мого бактериального сополимера «Биопластотан» // Перспективные материалы. 2007. № 6. С. 5–10.

Немец Е.А., Ефимов А.Е., Егорова В.А., Тоневицкий А.Г., Севастьянов В.И. Микро- и наноструктурные характеристики трехмерных пористых носителей ЭластоПОБ®-3D // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т. 45. № 3. С. 345–347.

Полухина О.С., Василец В.Н., Севастьянов В.И. Модифицирование физико-химических свойств по- верхности полиэтиленов медицинского назначения методом прививочной полимеризации моноакрилата поли (этилен оксида), инициированной вакуумным ультрафиолетом // Перспективные материалы. 2003.

Vasilets V.N., Kuznetsov A.V., Sevastianov V.I. Vacuum ultraviolet treatment of polyethylene to change surface properties and characteristics of protein adsorption // J. Biomed. Mater. Research, Part A, 2004. 69A. Р. 428– 435.

Vasilets V.N., Hirose A., Yang Q., Singh A., Sammynai- ken R., Shulga Yu.M., Kuznetsov A.V., Sevastianov V.I. Chapter 5: Hot wire plasma deposition of doped DLC films on fluorocarbon polymers for biomedical applica- tions // Plasma Processes and Polymers, R.d’Agostino,

P. Favia, C. Oehr, and M.R. Wertheimer. (eds), Wiley- VCH. Р. 65–76 (2005).

Vasilets V.N., Kuznetsov A.V., Sevastianov V.I. Regulation of the biological properties of medical polymer materials with use of a gas-discharge plasma and vacuum ultravio- let radiation // High Energy Chemistry. 2006. Vol. 40 (2). Р. 79–85.

Василец В.Н., Севастьянов В.И. Модифицирование полимерных биоматериалов плазмой газового раз- ряда и вакуумным ультрафиолетовым излучением // Энциклопедия низкотемпературной плазмы. Се- рия Б. Т. XI-5. М.: Янус-К, 2006. С. 160–172.

Василец В.Н., Тальрозе Р.В., Севастьянов В.И., По- номарев А.И. Энергосберегающие технологии моди- фицирования полимерных материалов с использова- нием плазмы газового разряда и ВУФ-излучения // Известия Академии наук, серия «Энергетика», 2008.

№ 2. С. 133–148.

Севастьянов В.И., Василец В.Н. Плазмохимическое модифицирование фторуглеродных полимеров для создания новых гемосовместимых материалов // Российский химический журнал. 2008. Т. 52. № 3. С. 72–80.

Шумаков В.И., Саломатина Л.А., Яковлева Н.В., Урьяш В.Ф., Севастьянов В.И. Трансдермальная ле- карственная форма хлорпропамида как альтернати- ва пероральному введению гипогликемизирующих препаратов для пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Вестник трансплантол. и ис- кусственных органов. 1999. № 4. С. 30–33.

Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Яковлева Н.В., Урьяш В.Ф., Шумаков В.И. Трансдермальная форма хлорпропамида как новый способ введения гипогли- кемизирующего препарата // Медицинская техника, 2000. № 2. С. 3–6. 94.

Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Кузнецова Е.Г., Яковлева Н.В., Шумаков В.И. Трансдермальные сис- темы введения инсулина // Медицинская техника, 2003. № 2. С. 21–24.

Тихобаева А.А., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Исследование трансдермальной матричной системы доставки ацетилсалициловой кислоты в условиях in vitro // Вестник трансплантол. и искусственных орга- нов. 2003. № 4. С. 50–54.

Кузнецова Е.Г., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Трансдермальные коллагенсодержащие системы до- ставки инсулина // Вестник трансплантол. и искусст- венных органов. 2003. № 4. С. 59–63.

Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Кузнецова Е.Г., Собко О.М., Шумаков В.И. Матричные и резервуар- ные трансдермальные терапевтические системы инсу- лина на основе нетканых и полимерных материалов // Перспективные материалы. 2004. № 4. С. 44–48.

Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Тихобаева А.А., Собко О.М., Урьяш В.Ф. Полиакрилатная компози- ция для трансдермальной доставки лекарственных веществ // Перспективные материалы. 2004. № 1. С. 46–53.

Собко О.М., Кузнецова Е.Г., Саломатина Л.А., Гон- чарова Т.Н., Севастьянов В.И., Шумаков В.И. Пер- вый опыт клинического применения трансдермаль- ной терапевтической системы инсулина // Вестник трансплантол. и искусственных органов. 2004. № 2. С. 45–46.

Шумаков В.И., Колпаков Е.В., Курылева О.М., Лука- ва М.Г. и др. Многоцентровые клинические иссле- дования трансдермальной терапевтической системы

«АдреноБлок» // Вестник трансплантол. и искусст- венных органов. 2005. № 2. С. 34–37.

Курылева О.М., Лавренева Е.О., Сычев Д.А., Салома- тина Л.А., Севастьянов В.И. Исследование фарма- кокинетики трансдермальной терапевтической сис- темы неселективного β-блокатора пропранолола // Клиническая фармакология и терапия. 2005. 14 (4). С. 80–82.

Саленко Ю.А., Грачева О.Н., Вятлева О.А., Куз- нецова Е.Г., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Трансдермальная терапевтическая система кофеи- на как средство коррекции психофизиологического состояния человека при длительной операторской деятельности без сна // Воен.-мед. журн. 2008. № 3. С. 89–90.

Курылева О.М., Грачева О.Н.. Вятлева О.А., Кузне- цова Е.Г., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Ис- следования специфической эффективности транс- дермальной терапевтической системы кофеина на здоровых добровольцах // Вестник трансплантол. и искусственных органов. 2008. № 1. С. 40–44.

Кузнецова Е.Г., Курылева О.М., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Матричные трансдермальные системы доставки кофеина на основе полимерной и эмульсионной композиций // Медицинская техника. 2008. № 3. С. 33–35.

Kuznetsova E.G., Kuryleva O.M., Salomatina L.A., Se- vastiyanov V.I. Matrix Transdermal Systems for Caffeine Delivery Based on Polymer and Emulsion Compounds // Biomedical Engineering. 2008. Vol. 42. № 3. Р. 141– 144.

Басок Ю.Б., Полухина О.С., Тихобаева А.А., Салома- тина Л.А., Севастьянов В.И. Экспериментальное исследование фармакологических свойств транс- дермальной терапевтической системы ацетилсали- циловой кислоты // Вестник трансплантол. и искус- ственных органов. 2008. № 4. С. 38–41.

Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Кузнецова Е.Г., Серегина М.В., Басок Ю.Б. Трансдермальная терапевтическая форма ацизола – антидота угар- ного газа // Перспективные материалы. 2008. № 6. С. 55–59.

Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Серегина М.В., Зайцева М.А. и др. Опыт экспериментальных иссле- дований трансдермальной терапевтической системы лидокаина // Вестник трансплантол. и искусствен- ных органов. 2008. № 6. С. 19–23.

Басок Ю.Б., Полухина О.С., Саломатина Л.А., Севас- тьянов В.И. Сравнительныйанализ фармакокинетики хлорпропамида при использовании трансдермальной терапевтической системы и традиционного способа введения // Вестник трансплантол. и искусственных органов. 2008. № 6. С. 24–27.

Севастьянов В.И., Перова Н.В., Довжик И.А. и др. Медико-биологические свойства полиоксиалканоа- тов – биодеградируемых бактериальных полимеров // Перспективные материалы. 2001. № 5. С. 46–55.

АО "БИОМИР сервис"
Б. Тишинский переулок,
д. 43/20 стр.2
+7 (499) 252-36-09