И. Соловьева1,
Н. Шестерня2, доктор медицинских наук, профессор,
Н. Перова4, доктор биологических наук,
В. Севастьянов3, 4, доктор биологических наук, профессор

1. Больница Научного центра РАН в г. Черноголовке
2. Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
3. Центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, Москва
4. Институт медико-биологических исследований и технологий, Москва

E-mail: Solovyova.Irina@mail.ru

Сравнительный анализ разных схем лечения первичного остеоартроза коленных суставов продемонстрировал лучшую по всем показателям эффективность комбинированного внутрисуставного введения биополимерного гетерогенного гидрогеля и препарата гиалуроновой кислоты. Дли- тельность наблюдения составила 12 мес.

Ключевые слова: травматология и ортопедия, остеоартроз коленных суставов, гиалуроновая кислота, композиция биополимерного гетерогенного гидрогеля, внутрисуставное введение.

I. Solovyeva1; Professor N. Shesternya2, MD; N. Perova4, Biol.D; Professor V. Sevastyanov3, 4, Biol.D

1Hospital, Research Center, Russian Academy of Sciences, Chernogolovka
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
3Acad. V.I. Shumakov Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow
4Institute of Biomedical Studies and Technologies, Moscow

Остеоартрозом (ОА), или остеоартритом, принято считать гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава – субхондральной кости (СК), синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [1].Независимо от этиологии заболевания, поражение хрящевой ткани суставов является основным фактором в патогенезе остеоартроза, а восстановление дефектов суставного хряща представляет собой сложную ортопедическую проблему.Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при лечении ОА рекомендуется проводить с учетом факторов риска развития гастропатий, кардиоваскулярных осложнений, обострения или ухудшения развития сопутствующего заболевания, дозой препарата, а также длительностью его назначения. Следует помнить и о том, что для некоторых НПВП характерно негативное воздействие на хрящ в виде блокады синтеза протеогликанов, коллагена 2-го типа и гиалуроната. В наибольшей степени отрицательно на хрящ влияют производные индол/инденуксусной кислоты, хотя при длительном приеме прогрессирование остеоартроза ускоряют и производные пропионовой кислоты [2–5].При лечении ОА часто используют препараты гиалуроновой кислоты (ГК), являющейся одним из главных компонентов внеклеточного матрикса и синовиальной жидкости. При связывании ГК с мономерами аггрекана в присутствии связующего белка в хряще формируются крупные отрицательно заряженные агрегаты, поглощающие воду. ГК отвечает за вязкость синовиальной жидкости и, выполняя при этом роль фильтра для продуктов деградации хряща, защищает болевые рецепторы на синовиальной мембране [6]. Считается также, что внутрисуставное введение ГК может стимулировать образование эндогенного полноценного гиалуроната [7].Однако главный недостаток экзогенной ГК – уменьшение ее внутрисуставной концентрации, которое начинается через 2 ч после инъекции, хотя некоторые современные препараты продолжают оставаться там до нескольких недель [8, 9].
Сравнительно недавно было разработано новое поколение инъекционных форм биополимерных гетерогенных гидрогелей (БГГ) [10]. Инъекционный БГГ включает практически все компоненты внеклеточного матрикса эмбриональных и постнатальных коллагенсодержащих тканей. В его состав входят как основные (пептиды частично гидролизованного коллагена, гликопротеины и уроновые кислоты), так и другие биологически активные вещества, в том числе факторы роста, необходимые для жизнедеятельности окружающих клеток и синтеза экзогенных уроновых кислот, протеогликанов, кол- лагена 2-го типа.Экспериментально доказаны и клинически подтверждены высокие биосовместимые и биостимулирующие свойства данного биополимерного имплантата, способствующего регенеративным процессам в местах повреждения тканей и препятствующего формированию грубоволокнистой соединительной ткани [10–13].По составу БГГ данный материал относится к биоактивным биомиметическим гидрогелям, его функциональная эффективность доказана при лечении гонартроза. При проведении проспективного двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования было достоверно установлено положительное действие внутрисуставного введения композиции БГГ в течение не менее 3 мес: уменьшение боли и улучшение функциональной активности сустава при хорошей переносимости [14].Однако БГГ, в отличие от ГК, характеризуются сравнительно небольшой способностью к водопоглощению. С учетом роли ГК в процессах репарационной регенерации гиалинового хряща можно предположить эффективность совместного применения этих двух биополимерных материалов при поражениях суставного хряща.Представляем результаты сравнительного анализа первого опыта комбинированного применения БГГ и ГК у пациентов с ОА.

В качестве БГГ были выбраны 2 композиции гетерогенного имплантируемого геля линейного ряда (Сферо®Гель): БГГ-лайт и БГГ-медиум с набухаемостью не ниже 86,6±3,0 мас.%, рН=6,8±0,1 и различными временем биорезорбции и реологическими свойствами [20]. Среднее время биорезорбции в суставе композиции БГГ-лайт со средним размером микрочастиц 42,31±0,15 мкм, модулем упруго-сти 97,0±8,9 Па и модулем вязкости 13,3±2,4 Па не превышает 1 мес. Среднее время биорезорбции в суставе композиции БГГ-медиум со средним размером микрочастиц 78,54±0,06 мкм, модулем упругости 97,0±8,9 Па и модулем вязкости 13,3±2,4 Па составляет несколько месяцев. В качестве препарата ГК использовали гиалуронат натрия 1,6% с молекулярной массой 3,5 MDa.

Критерии включения в исследование:

• мужчины и женщины с первичным гонартрозом в возрасте 45 лет и старше;
• продолжительность суставной боли >30 мин в сутки;
• интенсивность боли при ходьбе по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) ³40 мм;
• рентгенологические проявления гонартроза II–III стадии по Kellgren–Lawrence;
• боль хронического характера на протяжении последних 3 мес до начала терапии;
• низкая эффективность немедикаментозных методов лечения;
• суставная жидкость, характерная для ОА. Критерии исключения:
• другие локализации ОА (кроме коленного сустава);
• I, IV стадии гонартроза по Kellgren–Lawrence;
• вторичный гонартроз;
• инъекции (параартикулярно или в полость сустава) глюкокортикостероидов (ГКС) в предыдущие 3 мес;
• внутрисуставные инъекции гиалуроната или композиции гетерогенного имплантируемого геля в предыдущие 12 мес;
• аллергия или гиперчувствительность к вводимым препаратам в прошлом;
• выраженный синовит;
• психические заболевания.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Для сравнительного анализа эффективности лечения ОА все пациенты (39 человек, 60 суставов) были разделены на 4 группы, сопоставимые по возрасту, полу, стадии ОА, индексу массы тела (ИМТ) и длительности заболевания (табл. 1).

МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ, КОТОРЫЕ МОГЛИ ПОВЛИЯТЬ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В контрольной группе (10 пациентов, 15 суставов) назначали только НПВП (выбор препарата; суточная доза и лекарственная форма зависели от наличия сопутствующих заболеваний, риска развития НПВП-ассоциированных га- стропатий и кардиоваскулярных осложнений). В 1-й группе (сравнения) пациентам (9 больных, 15 суставов) однократно вводили 2 мл БГГ-лайт, затем двукратно по 2 мл – БГГ- медиум (интервал между введениями – 10 сут) и назначали НПВП по тому же принципу, что и в контрольной группе. Во 2-й группе (10 больных, 15 суставов) вводили 1,6% гиалуронат натрия с молекулярной массой 3,5•106 Da по 2 мл трехкратно с интервалом 7 дней и назначали НПВП. В 3-й группе (10 больных, 15 суставов) трехкратно вводили комбинацию: 1 мл 1,6% гиалуроната натрия и 1 мл БГГ-медиум с интервалом между введениями 10 сут, а также назначали НПВП.
Дополнительно к НПВП пациенты принимали ингибитор протонной помпы (омепразол) до 40 мг/сут (при высоком риске гастропатий) и (или) ацетилсалициловую кислоту – 75–100 мг/сут (при высоком риске кардиоваскулярных осложнений).
Длительность наблюдения составила 12 мес. Оценку проводили через 1, 3, 6 и 12 мес от начала терапии.
При анализе тяжести заболевания и оценке эффективности лечения учитывали выраженность боли по ВАШ при физической нагрузке (мм), суммарный алгофункциональный индекс Лекена, степень сгибания и разгибания в коленном суставе (градусы), необходимость в применении анальгетиков (по 4-балльной системе оценки); табл. 2.
Для статистической обработки результатов вычисляли критерии, подходящие для малых выборок: Даннета (q'), Ньюмена–Кейлса (q), Фридмана (χ2r). Краскела–Уоллиса (Н), Данна (Q, Q'), односторонний точный критерий Фишера (F) [15–17].
На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное снижение интенсивности боли в суставах по ВАШ (рис. 1) и функционального индекса Лекена (рис. 2) во всех группах, что соответствует данным независимых исследований по при- менению ГК, БГГ и НПВП у пациентов с гонартрозом [2–6, 14, 18–20].
В группе с применением только НПВП большинство пациентов (60%) в конечной точке исследования перешли к применению препарата «по требованию» или использованию аппликационных (20%) форм НПВП. Один пациент из этой группы вначале дополнительно применял парацетамол (250 мг), но после 3 мес терапии оставил только НПВП и принимал его «по требованию», другой пациент, наоборот, начал применять другой анальгетик. Полностью отказавшихся от приема анальгетиков в этой группе не было.

При сравнении анализируемых групп (1–3-я) с контрольной наилучшие результаты по количеству применявшихся анальгетиков отмечались в группах с введением гиалуроната и комбинации ГК + БГГ через 3 мес от начала терапии. Во всех 3 группах достоверное снижение количества анальге- тиков было отмечено через 6 мес, в группе комбинированного применения гиалуроната и БГГ – через 12 мес (p<0,05) (рис. 3). При сравнении групп между собой наибольшее снижение в количестве применяемых анальгетиков по сравнению с изолированным назначением композиции гетерогенного имплантируемого геля через 3 мес было в группах с изолированным введением ГК и при комбинации ГК + БГГ. Через 6 мес при изолированном введении БГГ и его комбинации с ГК требовалось меньшее количество принимаемых анальгетиков, чем при изолированном введении гиалуроната, а через 12 мес в группе с введением БГГ + ГК – меньше, чем в 2 других группах.

На этапе лечения во всех группах отмечено увеличение амплитуды движений (сгибание + разгибание): в контрольной и при изолированном введении БГГ – спустя 3 мес, в остальных группах – уже через 1 мес терапии (рис. 4). Наибольшее увеличение объема движений через 1 мес отмечалось в группе с изолированным введением гиалуроната, а в последующие месяцы – при комбинированном применении ГК и БГГ.
При сравнении с контролем во всех группах статистически значимое снижение боли по ВАШ отмечалось с 1-го месяца наблюдения. В группе с комбинированным введением ГК и БГГ через 6 мес от начала терапии интенсивность боли была ниже, чем при изолированном их применении, а через 12 мес – меньше, чем в контрольной группе (см. рис. 1).
Индекс Лекена по сравнению с контрольной группой был ниже в 1-й, 3-й и 6-й месяцы наблюдений при изолированном введении БГГ, через 1 мес в группе с введением только ГК и в течение всего периода наблюдений – при комбинированном введении этих препаратов. Также комбинированное применение ГК + БГГ сопровождалось статистически значимым уменьшением числа баллов на 6-м (p<0,01) и 12-м (p<0,05) месяцах (по сравнению с остальными анализируемыми груп- пами; см. рис. 2).

Интересный результат получен при вычислении коэффициента ранговой корреляции Спирмена для определения направления и силы связи между интенсивностью болевого синдрома при движении и объемом движений в суставах по группам. Перед началом исследования связь была обратной и сильной во всех группах. Сильная обратная корреляционная связь между интенсивностью болевого синдрома и объемом движений в суставе прослеживалась от начала до конца исследования в контрольной группе. Слабая (статистически недостоверная) обратная связь наблюдалась в группе с изолированным введением БГГ через 3 и 6 мес наблюдения (в 12 мес она снова становилась сильной); с изолированным введением гиалуроната – через 1, 3 и 6 мес (в 12 мес – связь сильная). При комбинированном применении этих препаратов через 1, 3, 12 мес связь не определялась, а в 6 мес была слабой (табл. 3).

При лечении пациентов зарегистрированы 2 локальные реакции в группе с изолированным применением БГГ в виде реактивного синовита, купировавшегося через 4 сут на фоне иммобилизации и приема НПВП. В остальных группах неже- лательных явлений за весь период наблюдения не отмечено.
На увеличение объема движений в группах с применением гиалуроната и БГГ влияет не только снижение интенсивности боли в связи с назначением НПВП, но и улучшение вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости после введения этих препаратов.
Пациентам с гонартрозом II–III стадии по Kellgren– Lawrence при применении схем только с гиалуронатом или только с БГГ необходимо их повторять каждые 5–6 мес, а при использовании комбинации этих препаратов – каждые 8–12 мес, поэтому при лечении ОА суставов эффект этих препаратов выше при их совместном использовании, а не при раздельном введении.
При схемах лечения ОА, в которые входит БГГ и ГК, потребность пациентов в приеме НПВП значительно снижается, что сказывается на уменьшении количества нежелательных явлений, вызванных приемом данных препаратов, усилении приверженности пациентов лечению и тем самым – улучшению качества их жизни.

Можно предположить, что при введении в сустав БГГ его компоненты инициируют процессы восстановления гиалинового хряща, синовиальной оболочки и связочного аппарата сустава и непосредственно участвуют в них. Также БГГ повышает вязкость синовиальной жидкости, восстанавливая ее смазывающие, демпферные и фильтрующие свойства; влияет на факторы развития воспаления как напрямую, так и опосредованно (за счет демпфирования механической нагрузки на суставные поверхности и восстановления поврежденных тканей); пролонгирует и потенцирует действие других лекарственных препаратов, введенных вместе с ним, а также является стабилизатором для гиалуроната и жидкокристаллических соединений за счет образования между ними и колла- геном водородных связей [13]. При комбинированном введении БГГ и ГК роль последней сводится к удержанию молекул воды и участии в синтезе протеогликанов из компонентов БГГ, улучшению любрикантных свойств синовиальной жидкости.

При противопоказаниях к эндопротезированию сустава внутрисуставные инъекции БГГ и гиалуроната в комбинации с немедикаментозными методами лечения и применением НПВП могут уменьшить или купировать явления неспецифического воспаления в суставе, уменьшить боль и увеличить объем движения в нем, чем облегчают страдания пациентов.

В связи с этим применение БГГ для лечения ОА может являться как альтернативой, так и дополнением к традиционной терапии.

За последнее десятилетие рекомендации по лечению ОА, основываясь на данных исследований и внедрении новых методик, меняются почти ежегодно. В табл. 4 приведены рекомендации AAOS (American Academy of Orthopedic Surgeons) по лечению гонартроза [22]. В рекомендациях нет данных о применении диацерина, хондроитина сульфата, глюкозамина сульфата, неомыляющихся соединений авокадо и сои, стронция ранеаната, в настоящее время прошедших регистрацию по лечению ОА и широко применяющихся в мировой клинической практике, а также о лечении и профилактике остеопороза, которые должны проводиться параллельно с лечением ОА. Поэтому выбор тактики ведения пациента с данной патологией остается за врачом и самим больным. Обнадеживающие результаты лечения ОА коленных и тазобедренных суставов ком- бинацией внутрисуставного введения композиции гетеро- генного имплантируемого геля и препаратов ГК позволяют рассмотреть возможность введения этих препаратов в алгоритмы лечения данной патологии.

ЛИТЕРАТУРА
Brandt K., Doherty M., Lohmander
L. Osteoarthritis / Oxford: Oxford University Press; 1998; 22 p.
Каратеев А.Е. Обладают ли несте- роидные противовоспалительные пре- параты патогенетическим действием? // Современная ревматология. – 2012; 4: 13–22.
Brandt K. The mechanism of action of nonsteroidal anti–inflammatory drugs
// J. Rheum. – 1991; 18: 120–1.
Doherty M. «Condor-protection» by nonsteroidal anti–inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. – 1989; 48: 619–21.
Ostensen M. Cartilage changes in arthritis do non–steroidal antiphlogistics have positive or negative effects? // Tiddsskr. Nor. Laegeforen. – 1991; 111: 838–40.
Elimination of stabilized hyaluronan from the knee joint in healthy men // Clin. Pharmacokinet. – 2002; 41: 603–13.
Smith M., Ghosh P. The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblasts is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment // Rheumatol. Int. – 1987; 7: 113–22.
Weissman B. The structure of hyalobiuronic acid and hyaluronic acid from umbilical cord // J. Am. Chem. Soc. – 1954; 76: 1753–7.
Saari H. et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate // Inflammation. – 1993; 17: 403–15.
Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А. и др. Примеры экспериментально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине. В кн.: В.И. Севастьянов, М.П. Кирпичников. Биосовместимые материалы / М.: ООО Медицинское информационное агент- ство, 2011; 237–52 с.
Sevastianov V., Lubyako A., Perova N. et al. First trial usage of the biodegradable matrix Sphero®GEL in the reconstructive surgery. Advanced Materials / M., 2007; V.1-С: 147–52 p.
Sevastianov V., Vasilets V., Agapov I. Biopolymer implants for hightechnology assistance in the field of replacement and regenerative medicine // Rare metals. – 2009; 28: 84–6.
Применение инъекционных форм биополимерных гетерогенных гидро- гелей при дегенеративно-дистрофических поражениях суставов. Практическое пособие для врачей / M.: ООО Издательство Триада, 2012; 27 с.
Сайковский Р.С., Савенкова Н.А., Аверьянов А.В. и др. Эффективность применения препарата Сферогель для лечения гонартроза // Клиническая практика. – 2013; 3: 4–10.
Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицин- ская статистика // СПб: ООО «Фолиант», 2003; 432 с.
Основы эпидемиологии и статистического анализа в общественном здоровье и управлении здравоохранением. Кафедра общественного здраво- охранения с курсом профилактической медицины Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова / М.: 2003, 59 с.
Stanton A. Glantz. Primer of Biostatistics. Fourth edition, McGROW-HILL Health Professions Division / New York St, 1998; 459 р.
Чичасова НВ. Препараты гиалуроновой кислоты в лечении остеоартро- за. Синвиск (гилан G-F 20): эффективность и безопасность // Современная ревматол. – 2013; 4: 85–91.
Huskisson E., Donnelly S. Гиалуроновая кислота в лечении остеоартроза коленного сустава // Ревматология. – 1999; 38: 602–7.
Wobig M., Dickhut A., Maier R. et al. Viscosupplementation with hylan G-F 20: a 26-week controlled trial on efficacy and safety in the osteoarthritis knee // Clin. Ther. – 1998; 20 (3): 410–23