© В.Е. БАЛАН1, 2, К.В. КРАСНОПОЛЬСКАЯ1, 2, М.Р. ОРАЗОВ2, 3, Л.Р. ТОКТАР2, 3, Е.В. ТИХОМИРОВА1, 2

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия;
Клиника репродуктивного здоровья ООО «PRIOR CLINIC», Москва, Россия;
3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия

Проблема лечения пациентов с дефектами костной ткани занимает одно из ведущих мест в современной ортопедии имеет важное социально-экономическое значение, как в гражданском, так и в военном здравоохранении [1]. В настоящее время наиболее частыми причинами утраты участка кости являются: пострезекционные дефекты при лечении опухолей костей; осложнения лечения переломов (ложные суставы, хирургическая инфекция); первичные посттравматические (в том числе огнестрельные) дефекты костной ткани [2]. При восстановлении костей в травматологии и ортопедии широко используется несвободная костная пластика по Г.А. Илизарову. Другие способы устранения дефекта кости (протезирование диафиза, свободная костная пластика и пластика дефектов остеозамещающими и остеоиндуктивными материалами) в клинической практике менее распространены [3, 4].

Современные знания в области регенеративной медицины позволяют применять на практике возможности тканевой инженерии. Например, И.А. Хлусов и соавт. (2018) в обзоре литературы пришли к выводу, что моделирование микроокружения для эндогенных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) является перспективным подходом в развитии скаффолд-технологий [5]. При лечении пациентов с дефектом кости мы использовали коллагеновый биомиметик внеклеточного матрикса (ВКМ) и губчатую аутокость. Таким образом формировали тканеинженерную конструкцию — скаффолд [6]. Теоретическим обоснованием сочетания указанных компонентов материалов, является способность МСК к быстрой адгезии к различным поверхностям, а также эффект интеграции и связывания внеклеточным матриксом всех составляющих элементов тканевых ниш МСК [7].

Операция по предлагаемому алгоритму с использованием вещества — биомиметика для костной пластики одобрено комитетом по этике при Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко Минобороны России (протокол No219 заседания Комитета по этике, 18.09.2017). Ниже описан опыт пластики дефекта малоберцовой кости протяженностью 12 см и внутрикостного дефекта пяточной кости размерами 5,6 — 2,5 — 3,4 см (длина — ширина — высота) и общим объемом около 47,6 см3, при помощи скаффолда из коллагенового гидрогеля и костных аутотрансплантатов. При выборе пластического материала для замещения протяженного дефекта трубчатой кости мы опирались на свой опыт лечения раненых с постогнестрельным дефектом костей нижних конечностей вусловиях послеоперационного интрамедуллярного остеосинтеза [8].

Клиническое наблюдение Пациент С., 25 лет, поступил в центр травматологии и ортопедии ГВКГ им. Н.Н. Бурденко МО РФ с жалобами на боль в правой стопе и голеностопном суставе при нагрузках, хромату на правую ногу. Из анамнеза известно, что в 2015 г. диагностировано новообразование правой пяточной кости, которое верифицировано как аневризматическая костная киста, а затем — как гигантоклеточная опухоль.

По поводу данного заболевания пациент перенес ряд костно-пластических и диагностических операций: 1) экскохлеация кисты, пластика углеродным имплантатом от 27.10.2015; 2) экскохлеация кисты, костная аутопластика дефекта правой пяточной кости кортикальным и губчатым трансплантатом из гребней подвздошных костей, после рецидива кисты правой пяточной кости от 06.10.2016; 3) трепанобиопсия новообразования правой пяточной кости от 10.10.2017.
Таким образом, в ходе лечения отмечена отрицательная динамика в виде продолженного роста новообразования, лизиса пластического материала (углеродного имплантата и аутокости) с усилением болевого синдрома и тенденцией к патологическому перелому кости. При поступлении выполнено комплексное обследование, в результате которого были исключены: распространение опухолевого процесса с метастазированием, системный остеопороз (лабораторными методами и денситометрией).

Кроме этого исключены изменения гормонального фона и опухолевый рост новообразования за пределы пяточной кости. Пациент консультирован эндокринологом, онкологом; выполнено повторное гистологическое исследование биопсийного материала. На момент поступления новообразование занимало практически весь объем пяточной кости; отмечена тенденция к разрушению пяточно-подтаранного сустава (рис.1А). Сформулирован диагноз: рецидив гигантоклеточной опухоли (литическая форма) с формированием костного дефекта больших размеров правой пяточной кости.

По результатам обследования установлено, что следует констатировать отрицательную динамику течения заболевания в виде увеличения объема кистоподобной многокамерной опухоли в пяточной кости, которая занимает практически весь ее объем, и имеет толстые (от 1 мм до 5 мм) перегородки. «Мягкие ткани» в зоне стопы не изменены. Согласно протоколам прижизненных патологоанатомических исследований (2016, 2017) опухоль представлена солидными скоплениями, состоящими из двух типов клеток: моноцитоидными и гигантскими многоядерными остеокластоподобными, что соответствует гигантоклеточной опухоли кости или солидному варианту аневризмальной костной кисты или солидному варианту аневризмальной кисты.

С целью профилактики разрушения пяточной кости (патологического перелома), а также с целью сохранения анатомического контура кости и опороспособности сегмента, принято решение выполнить двухэтапное реконструктивно-восстановительного лечение. На первом этапе произвести удаление новообразования, свободную костную аутопластику полости кортикальным трубчатым трансплантатом из малоберцовой кости с формированием опорности пяточной кости в сагиттальной и горизонтальной плоскостях. Расчетным методом определена необходимая длина аутотрансплантата малоберцовой кости. Учитывая большие размеры (до 12 см) донорской зоны, дефект малоберцовой кости решено было заместить при помощи тканеинженерной конструкции из губчатой аутокости и коллагеносодержащего биомиметика, состоящего из компонентов внеклеточного матрикса. Замещение дефекта малоберцовой кости предполагалось производить в условиях ограниченного количества костного аутотрансплантата (у пациента, после предыдущих операций сформировался косметический дефект крыльев подвздошной кости с дефицитом донорского материала).

Выполнена операция: удаление новообразования правой пяточной кости; фрагментарная остеотомия правой малоберцовой кости с удалением ее на протяжении 12 см в средней трети; пластика пострезекционной полости правой пяточной кости кортикальным трубчатым аутотрансплантатом из малоберцовой кости. Пластика ложа удаленного фрагмента правой малоберцовой кости предложенной тканеинженерной конструкцией (губчатым аутотрансплантатом из крыла подвздошной кости, с использованием композиции гетерогенного имплантируемого геля (гидрогелевого матрикса) СФЕРО®гель LONG (2,0 мл) производства АО «БИОМИР сервис», Россия). Послеоперационная иммобилизация сегмента не проводилась, однако опорная нагрузка на конечность была ограничена до заживления послеоперационной раны. С целью контроля жизнеспособности тканеинженерной конструкции и замещения дефекта малоберцовой кости выполнена КТ голени через 1, 3, 6 и через 12 месяцев. Установлено, что через 1 месяц после операции губчатые аутотрансплантаты в области дефекта малоберцовой кости не только не подверглись резорбции, но и приняли тенденцию к слиянию. Такая тенденция сохранилась через 3 и 6 месяцев, а к 12 месяцам наблюдения — дефект был заполнен костью почти на всем протяжении.

Участок отсутствия консолидации и костеобразования в области стыковки регенерата и дистального отломка малоберцовой кости мы связываем с интраоперационной нехваткой пластического материала (рис. 2). Обращает на себя внимание, что в процессе замещения дефекта малоберцовой кости участок кортикальной пластины (оставленный во время операции), не только не проявил признаков регенеративного потенциала, но и не образовал никаких связей с восстановленной из тканеинженерной конструкции костной тканью. В пяточной кости, в ходе наблюдения за пациентом в течение 1 года, удалось сохранить конфигурацию и опорность сегмента, однако болевой синдром после нагрузок сохранялся. При бальной оценке по шкале ВАШ болевой синдром составил 4 балла. При контрольном КТ исследовании пяточной кости через 12 месяцев после операции установлено, что кортикальные костные трансплантаты сохраняют костную плотность и выполняют возложенную на них поддерживающую функцию, однако костная полость осталась без признаков замещения костной тканью. Учитывая полученные результаты лечения дефекта трубчатой кости при помощи аутотрансплантатов и коллагенового гидрогеля, нами было принято решение о выполнении второго этапа операции по замещению дефекта пяточной кости.

08.2019 (через год после первого этапа) реализована повторная реконструктивно-восстановительная операция по замещению пострезекционного дефекта правой пяточной кости больших размеров. Малоинвазивным способом при помощи полого трепана диаметром 0,5 см осуществлен забор губчатого аутотрансплантата из крыла подвздошной кости в необходимом количестве (рис. 3). Через отдельный разрез кожи длиной 0,5 см вне рубцово изменных «мягких тканей» выполнена трепанация полости пяточной кости. Произведена пластика костной полости губчатыми аутотрансплантатами в сочетании с биомиметиком внеклеточного матрикса СФЕРО®гель LONG производства Коллагеновый гидрогель в количестве 2,0 мл был введен через иглу диаметром 32G из отдельного пункционного прокола (см. рис. 3). При контрольном КТ исследовании через 3 месяца определяются признаки замещения полости тканью костной плотности. В результате проведенного лечения у больного была сохранена физиологическая амплитуда движений в смежных суставах, а также анатомическая конфигурация и опорность сегмента. При изучении функционального результата лечения при помощи опросника SF-36 по показателю Physical Functioning (PF) и опросника LEFS (20 вопросов, максимальная сумма баллов — 80), а также при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) пациент показал хорошие результаты: 28 баллов из возможных 30 по опроснику SF-36 (PF); 77 баллов по опроснику LEFS и 2 балла по шкале ВАШ.
Заключение

Продемонстрированный клинический случай и сам пациент требуют дальнейшего динамического наблюдения, а предложенная методика лечения дополнительного изучения. Остается дискуссионным на сколько использование трансплантата без совмещения с экзогенно вносимыми клеточными элементами следует считать тканеинженерной методикой. Вместе с тем, полученные результаты позволяют обратить внимание на возможную особую роль биомиметиков, изготовленных из внеклеточного матрикса для индукции остеогистогенетических процессов в т.ч. при сложных клинических ситуациях. Как известно, внеклеточный матрикс состоит из «конструкционных элементов», с помощью которых осуществляется их биохимическая функция (коллагеновые и эластические волокна и интегративно-буферная метаболическая среда). Эти компоненты участвуют в интеграции биоактивных молекул и в обеспечении связи между ними и клетками [9, 10]. Вероятно, что погружение даже небольших участков губчатой аутокости в среду, имитирующую внеклеточный матрикс, предотвращает резорбцию этих трансплантатов и создает благоприятные условия для формирования микроокружения МСК (ниши стволовой клетки). Как известно, в отсутствии необходимых условий для репаративных процессов регенерации ткани не наступает. Таким условием, по нашему мнению, является «протезирование» внеклеточного матрикса коллагеновым биомиметиком.

Эту гипотезу подтверждает наше наблюдение за участком кортикальной кости с надкостницей, оставленной при резекции фрагмента диафиза малоберцовой кости. В одинаковых условиях имплантированная тканеинженерная конструкция на основе коллагенового гидрогеля и аутокости, и нативная кортикальная кость с надкостницей, сохраненная в месте своего анатомического расположения, по-разному проявили свой регенеративный потенциал. Нельзя исключить, что контролируемая резорбция (препарат элиминирует из организма в течение года), используемого коллагенового биомиметика в области имплантации, предположительно вызывает ответ от МСК и (или) перицитов в виде их рекрутинга и миграции в зону повреждения с одновременной их экспрессией биоактивных молекул, что также положительно сказывается на репаративной регенерации в зоне дефекта кости. В качестве практических рекомендаций хотим отметить, что гелеобразная форма коллагенового биомиметика в представленном случае позволила минимально инвазивно, инъекционно, имплантировать его в область дефекта; ранняя активизация пациента после такой бережной манипуляции согласно данным литературы и клиническому опыту благоприятно влияет на формирование регенерата костной ткани [11].

ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:

1. Шастов А.Л., Кононович Н.А., Горбач Е.Н. Проблема замещения посттравматических дефектов длинных костей в отечественной травматолого-ортопедической практике (обзор литературы). Гений ортопедии 2018; 24 (2): 252–7. [Shastov A.L., Kononovich N.A., Gorbach E.N. Management of posttraumatic long bone defects in the national orthopedic practice (literature review). Genij Orthopedii 2018; 24 (2): 252–7]. 2. Анастасиева Е.А., Садовой М.А., Воропаева А.А., Кирилова И.А. Использование аутои аллотрансплантатов для замещения костных дефектов при резекции опухолей костей (обзор литературы). Травматология и ортопедия России 2017; 23 (3): 148–55. [Anastasieva E.A., Sadovoy M.A., Voropaeva A.A., Kirilova I.A. Reconstruction of bone defects after tumor resection by autoand allografts (review of literature). Tramatology and Orthopedics of Russia 2017; 23 (3): 148–55]. 3. Барабаш А.П., Кесов Л.А., Барабаш Ю.А., Шпиняк С.П. Замещение обширных диафизарных дефектов длинных костей конечностей. Травматология и ортопедия России 2014; 2 (72): 93–9. [Barabash A.P., Kesov L.A., Barabash Ju.A., Shpinyak S.P. Building of extensive diaphysis defects in long bones. Tramatology and Orthopedics of Russia 2014; 2 (72): 93–9]. 4. Меликов Э.А., Дробышев А.Ю., Волков А.В. и др. Особенности дистракционного остеосинтеза у пациентов с реваскуляризированными аутотрансплантатами: гистоморфологический анализ. Гены и Клетки 2017; 12(2): 110–5. [Melikov E.A., Drobishev A.Y., Volkov A.V. et al. Distraction osteogenesis on microvascular bone flaps: histological analysis. Genes and Cells 2017; 12(2): 110–5]. 5. Хлусов И.А., Литвинова Л.С., Юрова К.А. и др. Моделирование микроокружения мезенхимальных стволовых клеток как перспективный подход к тканевой инженерии и регенеративной медицине (краткий обзор). Бюллетень сибирской медицины 2018; 17(3): 217–28. [Khlusov I.A., Litvinova L.S., Yurova K.A. et al. Modeling of the mesenchymal stem cell microenvironment as a prospective approach to tissue bioengineering and regeneretive medicine (a short review). Bulletin of Siberian Medicine 2018; 17 (3): 217–28]. 6. Кун Мин Парк, Ки Донг Парк, Севастьянов В.И., и др. Сшиваемые in situ гидрогели для создания клеточного микроокружения. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2017; XIX (3): 53–9. [Kyung Min Park, Ki Dong Park, Sevastianov V.I. et al. In situ crosslinkable hydrogels for engineered cellular microenvironments. Vestnik Transplsntologii i Iskusstvennykh Organov 2017; XIX (3): 53–9]. 7. Андреева Е.Р., Буравкова Л.Б., Григорьев А.И. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки человека при «физиологической» гипоксии in vitro. М.: ГНЦ РФ. ИМБП РАН; 2016. [Andreena E.R., Buravkova L.B., Grigoriev A.I. Multipotent mesenchymal stromal cells of a person with "physiological" hypoxia in vitro. GNTS RF. IMBP RAN; 2016]. 8. Крюков Е.В., Брижань Л.К., Хоминец В.В. и др. Опыт клинического применения тканеинженерных конструкций в лечении протяженных дефектов костной ткани. Гений ортопедии 2019; 25 (1): 49–57. [Kryukov E.V., Brizhan L.K., Khominets V.V. et al. Clinical use of scaffold-technology to manage extensive bone defects. Genij Orthopedii 2019; 25 (1): 49–57] 9. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). Том I. Под редакцией академика РАН и РАМН С.П. Миронова. М.: Издательство «Известия». 2009. [Omelyanenko N.P. Slutskiy L.I. Connective tissue (histophysiology and biochemistry). Moscow: Izvestiya; 2009]. 10. Сафоян А.А., Нестеренко В.Г. Коллагенопластика повреждений кожи. Санкт-Петербург: СпецЛит, 2019. [Safoyan A.A., Nesterenko V.G. Collagenoplasty of skin lesions. Sanct-Peterburg: SpetsLit; 2019] 11. Оноприенко Г.А., Волошин В.П. Микроциркуляция и регенерация костной ткани: теоретические и клинические аспекты. М.: Издательство «БИНОМ». 2017. [Onoprienko G.A., Voloshin V.P. Microcirculation and bone regeneration: theoretical and clinical aspects. Moscow: BINOM; 2017].