Б. Тишинский переулок,
д. 43/20 стр.2
+7 (499) 252-36-09

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ БИОПОЛИМЕРНОГО ГЕТЕРОГЕННОГО ГИДРОГЕЛЯ И ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ (ПЕРВЫЙ ОПЫТ)

И. Соловьева1,

Н. Шестерня2, доктор медицинских наук, профессор,

Н. Перова4, доктор биологических наук,

В. Севастьянов3, 4, доктор биологических наук, профессор

1Больница Научного центра РАН в г. Черноголовке 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

3Центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, Москва

4Институт медико-биологических исследований и технологий, Москва

E-mail: Solovyova.Irina@mail.ru

Сравнительный анализ разных схем лечения первичного остеоартроза коленных суставов продемонстрировал лучшую по всем показателям эф- фективность комбинированного внутрисуставного введения биополимер- ного гетерогенного гидрогеля и препарата гиалуроновой кислоты. Дли- тельность наблюдения составила 12 мес.

Ключевые слова: травматология и ортопедия, остеоартроз коленных су- ставов, гиалуроновая кислота, композиция биополимерного гетероген- ного гидрогеля, внутрисуставное введение.

COADMINISTRATION OF HETEROGENEOUS BIOPOLYMER HYDROGEL AND HYALURONIC ACID IN OSTEOARTHRITIS: THE FIRST EXPERIENCE

I. Solovyeva1; Professor N. Shesternya2, MD; N. Perova4, Biol.D; Professor V. Sevastyanov3, 4, Biol.D


1Hospital, Research Center, Russian Academy of Sciences, Chernogolovka

2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

3Acad. V.I. Shumakov Center of Transplantology and Artificial Organs, Moscow

4Institute of Biomedical Studies and Technologies, Moscow

Comparative analysis of different treatment regimens for primary knee osteoarthritis demonstrated the efficacy of the combined intraarticular administration of heterogeneous biopolymer hydrogel and a hyaluronic acid preparation, which was best in terms of all indicators. The duration of the follow- up was 12 months.


Key words: knee osteoarthritis; hyaluronic acid; composition of heterogeneous biopolymer hydrogel, intraarticular administration.

Остеоартрозом (ОА), или остеоартритом, принято считать гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологиче- скими и клиническими признаками и исходом, приводящим к потере хряща и сопутствующему поражению других компо- нентов сустава – субхондральной кости (СК), синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [1].

Независимо от этиологии заболевания, поражение хря- щевой ткани суставов является основным фактором в патоге- незе остеоартроза, а восстановление дефектов суставного хря- ща представляет собой сложную ортопедическую проблему.

Выбор нестероидных противовоспалительных препа- ратов (НПВП) при лечении ОА рекомендуется проводить с учетом факторов риска развития гастропатий, кардиоваску- лярных осложнений, обострения или ухудшения развития сопутствующего заболевания, дозой препарата, а также дли- тельностью его назначения. Следует помнить и о том, что для некоторых НПВП характерно негативное воздействие на хрящ в виде блокады синтеза протеогликанов, коллагена 2-го типа и гиалуроната. В наибольшей степени отрицательно на хрящ влияют производные индол/инденуксусной кислоты, хотя при длительном приеме прогрессирование остеоартроза ускоряют и производные пропионовой кислоты [2–5].

При лечении ОА часто используют препараты гиалуроно- вой кислоты (ГК), являющейся одним из главных компонен- тов внеклеточного матрикса и синовиальной жидкости. При связывании ГК с мономерами аггрекана в присутствии связующего белка в хряще формируются крупные отрицательно заряженные агрегаты, поглощающие воду. ГК отвечает за вязкость синовиальной жидкости и, выполняя при этом роль фильтра для продуктов деградации хряща, защищает болевые рецепторы на синовиальной мембране [6]. Считается также, что внутрисуставное введение ГК может стимулировать обра- зование эндогенного полноценного гиалуроната [7].

Однако главный недостаток экзогенной ГК – уменьшение ее внутрисуставной концентрации, которое начинается через 2 ч после инъекции, хотя некоторые современные препараты продолжают оставаться там до нескольких недель [8, 9].


Сравнительно недавно было разработано новое поколе- ние инъекционных форм биополимерных гетерогенных ги- дрогелей (БГГ) [10]. Инъекционный БГГ включает практиче- ски все компоненты внеклеточного матрикса эмбриональных и постнатальных коллагенсодержащих тканей. В его состав входят как основные (пептиды частично гидролизованного коллагена, гликопротеины и уроновые кислоты), так и другие биологически активные вещества, в том числе факторы роста, необходимые для жизнедеятельности окружающих клеток и синтеза экзогенных уроновых кислот, протеогликанов, кол- лагена 2-го типа.

Экспериментально доказаны и клинически подтверж- дены высокие биосовместимые и биостимулирующие свой- ства данного биополимерного имплантата, способствующего регенеративным процессам в местах повреждения тканей и препятствующего формированию грубоволокнистой соеди- нительной ткани [10–13].

По составу БГГ данный материал относится к биоак- тивным биомиметическим гидрогелям, его функциональная эффективность доказана при лечении гонартроза. При прове- дении проспективного двойного слепого плацебоконтроли- руемого рандомизированного исследования было достоверно установлено положительное действие внутрисуставного вве- дения композиции БГГ в течение не менее 3 мес: уменьшение боли и улучшение функциональной активности сустава при хорошей переносимости [14].

Однако БГГ, в отличие от ГК, характеризуются срав- нительно небольшой способностью к водопоглощению. С учетом роли ГК в процессах репарационной регенерации гиалинового хряща можно предположить эффективность со- вместного применения этих двух биополимерных материалов при поражениях суставного хряща.

Представляем результаты сравнительного анализа перво- го опыта комбинированного применения БГГ и ГК у пациен- тов с ОА.


В качестве БГГ были выбраны 2 композиции гетероген- ного имплантируемого геля линейного ряда (Сферо®Гель): БГГ-лайт и БГГ-медиум с набухаемостью не ниже 86,6±3,0 мас.%, рН=6,8±0,1 и различными временем биоре- зорбции и реологическими свойствами [20]. Среднее время биорезорбции в суставе композиции БГГ-лайт со средним размером микрочастиц 42,31±0,15 мкм, модулем упруго- сти 97,0±8,9 Па и модулем вязкости 13,3±2,4 Па не пре- вышает 1 мес. Среднее время биорезорбции в суставе ком- позиции БГГ-медиум со средним размером микрочастиц 78,54±0,06 мкм, модулем упругости 97,0±8,9 Па и модулем вязкости 13,3±2,4 Па составляет несколько месяцев. В ка- честве препарата ГК использовали гиалуронат натрия 1,6% с молекулярной массой 3,5 MDa.

Критерии включения в исследование:

  • мужчины и женщины с первичным гонартрозом в воз- расте 45 лет и старше;
  • продолжительность суставной боли >30 мин в сутки;
  • интенсивность боли при ходьбе по визуальной аналого- вой шкале (ВАШ) ³40 мм;
  • рентгенологические проявления гонартроза II–III ста- дии по Kellgren–Lawrence;
  • боль хронического характера на протяжении последних 3 мес до начала терапии;
  • низкая эффективность немедикаментозных методов лечения;
  • суставная жидкость, характерная для ОА. Критерии исключения:
  • другие локализации ОА (кроме коленного сустава);
  • I, IV стадии гонартроза по Kellgren–Lawrence;
  • вторичный гонартроз;
  • инъекции (параартикулярно или в полость сустава) глюкокортикостероидов (ГКС) в предыдущие 3 мес;
  • внутрисуставные инъекции гиалуроната или компози- ции гетерогенного имплантируемого геля в предыду- щие 12 мес;
  • аллергия или гиперчувствительность к вводимым пре- паратам в прошлом;
  • выраженный синовит;
  • психические заболевания.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Для сравнительного анализа эффективности лечения ОА все пациенты (39 человек, 60 суставов) были разделены на 4 группы, сопоставимые по возрасту, полу, стадии ОА, индек- су массы тела (ИМТ) и длительности заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов (и суставов) с первичным ОА по группам

МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ, КОТОРЫЕ МОГЛИ ПОВЛИ- ЯТЬ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В контрольной группе (10 пациентов, 15 суставов) на- значали только НПВП (выбор препарата; суточная доза и лекарственная форма зависели от наличия сопутствующих заболеваний, риска развития НПВП-ассоциированных га- стропатий и кардиоваскулярных осложнений). В 1-й группе (сравнения) пациентам (9 больных, 15 суставов) однократ- но вводили 2 мл БГГ-лайт, затем двукратно по 2 мл – БГГ- медиум (интервал между введениями – 10 сут) и назначали НПВП по тому же принципу, что и в контрольной группе. Во 2-й группе (10 больных, 15 суставов) вводили 1,6% гиалуро- нат натрия с молекулярной массой 3,5•106 Da по 2 мл трех- кратно с интервалом 7 дней и назначали НПВП. В 3-й группе (10 больных, 15 суставов) трехкратно вводили комбинацию: 1 мл 1,6% гиалуроната натрия и 1 мл БГГ-медиум с интерва- лом между введениями 10 сут, а также назначали НПВП.

Дополнительно к НПВП пациенты принимали ингиби- тор протонной помпы (омепразол) до 40 мг/сут (при высо- ком риске гастропатий) и (или) ацетилсалициловую кисло- ту – 75–100 мг/сут (при высоком риске кардиоваскулярных осложнений).

Длительность наблюдения составила 12 мес. Оценку про- водили через 1, 3, 6 и 12 мес от начала терапии.

При анализе тяжести заболевания и оценке эффектив- ности лечения учитывали выраженность боли по ВАШ при физической нагрузке (мм), суммарный алгофункциональный индекс Лекена, степень сгибания и разгибания в коленном суставе (градусы), необходимость в применении анальгетиков (по 4-балльной системе оценки); табл. 2.

Для статистической обработки результатов вычисля- ли критерии, подходящие для малых выборок: Даннета (q'), Ньюмена–Кейлса (q), Фридмана (χ2r). Краскела–Уоллиса (Н), Данна (Q, Q'), односторонний точный критерий Фишера (F) [15–17].

На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное снижение интенсивности боли в суставах по ВАШ (рис. 1) и функционального индекса Лекена (рис. 2) во всех группах, что соответствует данным независимых исследований по при- менению ГК, БГГ и НПВП у пациентов с гонартрозом [2–6, 14, 18–20].

В группе с применением только НПВП большинство пациентов (60%) в конечной точке исследования перешли к применению препарата «по требованию» или использова- нию аппликационных (20%) форм НПВП. Один пациент из этой группы вначале дополнительно применял парацетамол (250 мг), но после 3 мес терапии оставил только НПВП и принимал его «по требованию», другой пациент, наоборот, начал применять другой анальгетик. Полностью отказав- шихся от приема анальгетиков в этой группе не было.

Таблица 2

Оценочная таблица определения необходимости использования анальгетиков при лечении ОА

Примечание. Дозу, вид и путь введения НПВП определяли согласно реко- мендациям для лечения данной патологии с учетом риска сердечно- сосудистых и желудочно-кишечных осложнений, наличия сопутствующих заболеваний.

При сравнении анализируемых групп (1–3-я) с контроль- ной наилучшие результаты по количеству применявшихся анальгетиков отмечались в группах с введением гиалуроната и комбинации ГК + БГГ через 3 мес от начала терапии. Во всех 3 группах достоверное снижение количества анальге- тиков было отмечено через 6 мес, в группе комбинирован- ного применения гиалуроната и БГГ – через 12 мес (p<0,05) (рис. 3). При сравнении групп между собой наибольшее сни- жение в количестве применяемых анальгетиков по сравнению с изолированным назначением композиции гетерогенного имплантируемого геля через 3 мес было в группах с изоли- рованным введением ГК и при комбинации ГК + БГГ. Через 6 мес при изолированном введении БГГ и его комбинации с ГК требовалось меньшее количество принимаемых анальге- тиков, чем при изолированном введении гиалуроната, а через 12 мес в группе с введением БГГ + ГК – меньше, чем в 2 дру- гих группах.


На этапе лечения во всех группах отмечено увеличение амплитуды движений (сгибание + разгибание): в контроль- ной и при изолированном введении БГГ – спустя 3 мес, в остальных группах – уже через 1 мес терапии (рис. 4). Наи- большее увеличение объема движений через 1 мес отмеча- лось в группе с изолированным введением гиалуроната, а в последующие месяцы – при комбинированном применении ГК и БГГ.

При сравнении с контролем во всех группах статистиче- ски значимое снижение боли по ВАШ отмечалось с 1-го ме- сяца наблюдения. В группе с комбинированным введением ГК и БГГ через 6 мес от начала терапии интенсивность боли была ниже, чем при изолированном их применении, а через 12 мес – меньше, чем в контрольной группе (см. рис. 1).

Индекс Лекена по сравнению с контрольной группой был ниже в 1-й, 3-й и 6-й месяцы наблюдений при изолированном введении БГГ, через 1 мес в группе с введением только ГК и в течение всего периода наблюдений – при комбинированном введении этих препаратов. Также комбинированное приме- нение ГК + БГГ сопровождалось статистически значимым уменьшением числа баллов на 6-м (p<0,01) и 12-м (p<0,05) месяцах (по сравнению с остальными анализируемыми груп- пами; см. рис. 2).

Рис. 1

Показатели интенсивности боли при движении по ВАШ (мм) в разных группах. Достоверность различий между группами указанабуквами: 

а – по сравнению c контрольной группой (НПВП), 

б – с группой БГГ+НПВП, 

в – с группой ГК+БГГ,

г – с группой БГГ+ГК+НПВП (здесь и на рис. 2–4)

Рис. 2

Эффективность лечения, определенная по суммарному алгофункциональному индексу Лекена в разных группах (первоначальные данные приняты за 0)

Интересный результат получен при вычислении коэф- фициента ранговой корреляции Спирмена для определения направления и силы связи между интенсивностью болевого синдрома при движении и объемом движений в суставах по группам. Перед началом исследования связь была обратной и сильной во всех группах. Сильная обратная корреляционная связь между интенсивностью болевого синдрома и объемом движений в суставе прослеживалась от начала до конца иссле- дования в контрольной группе. Слабая (статистически недо- стоверная) обратная связь наблюдалась в группе с изолиро- ванным введением БГГ через 3 и 6 мес наблюдения (в 12 мес она снова становилась сильной); с изолированным введением гиалуроната – через 1, 3 и 6 мес (в 12 мес – связь сильная). При комбинированном применении этих препаратов через 1, 3, 12 мес связь не определялась, а в 6 мес была слабой (табл. 3).

Рис. 3

Эффективность лечения, определенная по необходимости приема анальгетиков, в разных группах

Рис. 4

Эффективность лечения, определенная по увеличению сгибания–разгибания в суставах в разных группах (первоначальные данные приняты за 0)

При лечении пациентов зарегистрированы 2 локальные реакции в группе с изолированным применением БГГ в виде реактивного синовита, купировавшегося через 4 сут на фоне иммобилизации и приема НПВП. В остальных группах неже- лательных явлений за весь период наблюдения не отмечено.

На увеличение объема движений в группах с применени- ем гиалуроната и БГГ влияет не только снижение интенсив- ности боли в связи с назначением НПВП, но и улучшение вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости после вве- дения этих препаратов.

Пациентам с гонартрозом II–III стадии по Kellgren– Lawrence при применении схем только с гиалуронатом или только с БГГ необходимо их повторять каждые 5–6 мес, а при использовании комбинации этих препаратов – каждые 8–12 мес, поэтому при лечении ОА суставов эффект этих препаратов выше при их совместном использовании, а не при раздельном введении.

При схемах лечения ОА, в которые входит БГГ и ГК, по- требность пациентов в приеме НПВП значительно снижается, что сказывается на уменьшении количества нежелательных явлений, вызванных приемом данных препаратов, усилении приверженности пациентов лечению и тем самым – улучше- нию качества их жизни.

Таблица 3

Связь между интенсивностью боли (мм) и объемом движений в суставах (по данным коэффициента ранговой корреляции Спирмена)

Можно предположить, что при введении в сустав БГГ его компоненты инициируют процессы восстановления гиали- нового хряща, синовиальной оболочки и связочного аппа- рата сустава и непосредственно участвуют в них. Также БГГ повышает вязкость синовиальной жидкости, восстанавли

вая ее смазывающие, демпферные и фильтрующие свойства; влияет на факторы развития воспаления как напрямую, так и опосредованно (за счет демпфирования механической на- грузки на суставные поверхности и восстановления повреж- денных тканей); пролонгирует и потенцирует действие других лекарственных препаратов, введенных вместе с ним, а также является стабилизатором для гиалуроната и жидкокристалли- ческих соединений за счет образования между ними и колла- геном водородных связей [13]. При комбинированном введении БГГ и ГК роль последней сводится к удержанию молекул воды и участии в синтезе протеогликанов из компонентов БГГ, улучшению любрикантных свойств синовиальной жид- кости.

При противопоказаниях к эндопротезированию сустава внутрисуставные инъекции БГГ и гиалуроната в комбинации с немедикаментозными методами лечения и применением НПВП могут уменьшить или купировать явления неспецифического воспаления в суставе, уменьшить боль и увеличить

объем движения в нем, чем облегчают страдания пациентов.

В связи с этим применение БГГ для лечения ОА может являться как альтернативой, так и дополнением к традиционной терапии.


Таблица 4

Альтернативные эндопротезированию методики лечения 

гонартроза по данным AAOS (2013)

За последнее десятилетие рекомендации по лечению ОА, основываясь на данных ис- следований и внедрении но- вых методик, меняются почти ежегодно. В табл. 4 приведены рекомендации AAOS (American Academy of Orthopedic Surgeons) по лечению гонартроза [22]. В рекомендациях нет данных о применении диацерина, хондроитина сульфата, глю- козамина сульфата, неомы- ляющихся соединений авока- до и сои, стронция ранеаната, в настоящее время прошедших регистрацию по лечению ОА и широко применяющихся в ми- ровой клинической практике, а также о лечении и профи- лактике остеопороза, которые должны проводиться парал- лельно с лечением ОА. Поэтому выбор тактики ведения пациен- та с данной патологией остает- ся за врачом и самим больным. Обнадеживающие резуль- таты лечения ОА коленных и тазобедренных суставов ком- бинацией внутрисуставного введения композиции гетеро- генного имплантируемого геля и препаратов ГК позволяют рассмотреть возможность вве- дения этих препаратов в алго- ритмы лечения данной патологии.


ЛИТЕРАТУРА

Brandt K., Doherty M., Lohmander

L. Osteoarthritis / Oxford: Oxford University Press; 1998; 22 p.

Каратеев А.Е. Обладают ли несте- роидные противовоспалительные пре- параты патогенетическим действием? // Современная ревматология. – 2012; 4: 13–22.

Brandt K. The mechanism of action of nonsteroidal anti–inflammatory drugs

// J. Rheum. – 1991; 18: 120–1.

Doherty M. «Condor-protection» by nonsteroidal anti–inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. – 1989; 48: 619–21.

Ostensen M. Cartilage changes in arthritis do non–steroidal antiphlogistics have positive or negative effects? // Tiddsskr. Nor. Laegeforen. – 1991; 111: 838–40.

Elimination of stabilized hyaluronan from the knee joint in healthy men // Clin. Pharmacokinet. – 2002; 41: 603–13.

Smith M., Ghosh P. The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblasts is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment // Rheumatol. Int. – 1987; 7: 113–22.

Weissman B. The structure of hyalobiuronic acid and hyaluronic acid from umbilical cord // J. Am. Chem. Soc. – 1954; 76: 1753–7.

Saari H. et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate // Inflammation. – 1993; 17: 403–15.

Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А. и др. Примеры экспериментально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине. В кн.: В.И. Севастьянов, М.П. Кирпичников. Биосовместимые материалы / М.: ООО Медицинское информационное агент- ство, 2011; 237–52 с.

Sevastianov V., Lubyako A., Perova N. et al. First trial usage of the biodegradable matrix Sphero®GEL in the reconstructive surgery. Advanced Materials / M., 2007; V.1-С: 147–52 p.

Sevastianov V., Vasilets V., Agapov I. Biopolymer implants for hightechnology assistance in the field of replacement and regenerative medicine // Rare metals. – 2009; 28: 84–6.

Применение инъекционных форм биополимерных гетерогенных гидро- гелей при дегенеративно-дистрофических поражениях суставов. Практическое пособие для врачей / M.: ООО Издательство Триада, 2012; 27 с.

Сайковский Р.С., Савенкова Н.А., Аверьянов А.В. и др. Эффективность применения препарата Сферогель для лечения гонартроза // Клиническая практика. – 2013; 3: 4–10.

Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицин- ская статистика // СПб: ООО «Фолиант», 2003; 432 с.

Основы эпидемиологии и статистического анализа в общественном здоровье и управлении здравоохранением. Кафедра общественного здраво- охранения с курсом профилактической медицины Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова / М.: 2003, 59 с.

Stanton A. Glantz. Primer of Biostatistics. Fourth edition, McGROW-HILL Health Professions Division / New York St, 1998; 459 р.

Чичасова НВ. Препараты гиалуроновой кислоты в лечении остеоартро- за. Синвиск (гилан G-F 20): эффективность и безопасность // Современная ревматол. – 2013; 4: 85–91.

Huskisson E., Donnelly S. Гиалуроновая кислота в лечении остеоартроза коленного сустава // Ревматология. – 1999; 38: 602–7.

Wobig M., Dickhut A., Maier R. et al. Viscosupplementation with hylan G-F 20: a 26-week controlled trial on efficacy and safety in the osteoarthritis knee // Clin. Ther. – 1998; 20 (3): 410–23.


Копирование материалов без согласия компании и авторов запрещено!

При использовании материалов сайта другими ресурсами обязательно требуется согласование с компанией АО «БИОМИР сервис» и авторами.

                                           E-mail: post@biomir.biz