Б. Тишинский переулок,
д. 43/20 стр.2
+7 (499) 252-36-09

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА СФЕРОГЕЛЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГОНАРТРОЗА

Р.С. Сайковский, Н.А. Савенкова, А.В. Аверьянов, А.В. Лисица

В работе рассматриваются результаты проспективного, двойного слепого, плацебо- контролируемоего, рандомизированного исследования в параллельных группах по оценке эффективности, безопасности и переносимости трехкратного (с интервалом в 7 дней) внутрисуставного введения препарата Сферогель. Установлено положительное действие препарата на симптомы гонартроза, уменьшение боли и улучшение функциональной активности сустава при хорошей переносимости. Положительное действие препарата сохраняется не менее 3-х месяцев.

Ключевые слова: остеоартроз, гонартроз, сферогель

THE EFFECTIVENESS OF SPHEROGEL IN THE TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITIS

Saykovskiy R.S., Savenkova N.A., Averyanov A.V., Lisitsa A.V.

The resuts of randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective trial in parallel groups of evaluation the efficiency safety and tolerability threefold (once a week) intraarticular injection of Spherogel are discussed in the study. It is estimated of positive effect of this medication to simptoms of gonarthritis: reducing of pain and improvement of functional activity of joint with a good tolera- bility. This effect continuos for least 3 month.

Key words: osteoarthritis, gonarthritis, Spherogel.

Остеоартроз (ОА) является наиболее распространенным заболеванием суставов, частота которого нарастает с возрастом. Согласно демографическим прогнозам, к середине ХХI столетия число жителей планеты старшего возраста увеличится на 20%, при этом наибольшее распространение остеоартроза будет наблюдаться в возрастной группе 85 лет и старше, особенно среди женщин. Медленное, но, в большинстве случаев, неуклонное прогрессирование клинических и рентгенологических проявлений болезни приводит к постепенному снижению качества жизни больных [1]. В среднем ОА страдает около 10% всего населения и почти 50% всех лиц старше 50 лет [2]. Распространенность ОА в нашей стране состав- ляет более 20 на 1000 населения в возрасте 18 лет и старше. Ежегодно в России впервые регистрируется около 600 тыс. новых случаев ОА.


Прогнозируют, что к 2020 г. встречаемость ОА в популяции может достичь 57%. При этом наблюдается тенденция роста заболеваемости за счет возрастной группы моложе 45 лет [2, 3]. Основными клиническими проявлениями ОА являются хроническая боль различной интенсивности и ограничение подвижности суставов, что значительно ухудшает качество жизни пациентов. У 25% больных старше 50 лет интенсивность боли так высока, что приводит не только к ограничению функциональной активности, но и к полной потере трудоспособности [4, 5].

Точка зрения, что причиной ОА является возрастное изнашивание хряща, давно переcмотрена. В настоящее время это заболевание рассматривается как «гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходами, при которых в патологический процесс вовлекаются суставной хрящ, субхондральная кость, связки, капсула, синовиальная оболочка и околосуставные мышцы» [2]. Однако поражение хряще- вой ткани считается ключевым в патогенезе этого заболевания. В последнее время активно изучается роль воспаления в синовиальной оболочке и ранние патологические процессы в субхондральной зоне кости [6-8]. В здоровой хрящевой ткани сохраняется баланс между катаболическими и анаболическими процессами; при развитии ОА катаболические процессы начинают преобладать.

Наиболее важным компонентом матрикса хряща являются протеогликаны, связанные с гликозаминогликанами (ГАГ). Выделяют 2 основные группы ГАГ: несульфатированные (гиалуроновая кислота, хондроитин) и сульфатированные (хондроитин-сульфат и кератан-сульфат). Именно благодаря ГАГ и коллагеновым волокнам обеспечивается устойчивость хряща к внешним воздействиям. При ОА нарушается регуляция хондроцитами синтеза компонентов хрящевого матрикса. Снижается синтез коллагена II типа и повышается выработка коллагенов III, Х типов, что ведет к формированию не- полноценного хряща. Функционирование хондроцитов регулируется многими биологически активными медиаторами. Происходит повышенная выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6, 8, 17, 18, фактора некроза опухоли-α), оксида азота, циклоок- сигеназы (ЦОГ) и ряда других. Важная роль в деградации хряща принадлежит матриксным металлопротеиназам (ММП), основными мишенями которых становятся структурные компоненты экстрацеллюлярного матрикса (протеогликаны и коллаген II типа). ММП также воздействуют на функциональную активность клеток субхондральной кости, усиливая остеокластическую резорбцию [7-9].


Вследствие этих процессов происходят дегенеративные изменения хряща: он становится рыхлым, шероховатым, возникают глубокие трещины вплоть до самой кости. Хотя видимое поражение хряща преобладает в нагрузочной части сустава, однако отрицательные биохимические изменения происходят и в других его отделах. Также страдают и все остальные структуры сустава: в синовиальной оболочке развивается воспаление (синовит), в подлежащей субхондральной кости формируются кисты, происходит компенсационное разрастание костной ткани (остеофиты), ослабевает сухожильносвязочный аппарат [10, 11]. Как следствие, у больного развивается болевой синдром, особенно в нагрузочных суставах (коленных, тазобедренных).


Таким образом, основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию боли, является прогрессирующая деградация хряща, потеря им своих амортизационных свойств, изменение качества синовиальной жидкости (снижение вязкости и эластичности), изменения в субхондральной зоне кости, отек костной ткани в подлежащей кости, развитие остеита и остеофитов.


Изучение патогенеза ОА явилось основой разработки новых лекарственных препаратов [11]. Несмотря на широкий спектр имеющихся лекарств, значительных успехов в консерватив- ном лечении ОА достигнуть не удается. Прием пероральных хондропротекторов, обладающих низкой биодоступностью, как и длительная мо- нотерапия нестероидными противовоспали- тельными препаратами, редко позволяют добиться ремиссии заболевания и часто вызывают побочные эффекты. В этой связи большое значение приобретает разработка лекарственных препаратов, способных восстанавливать биохимические и биомеханические характерис- тики пораженного сустава. Естественно, наибольший эффект можно ожидать при непосредственном подведении лекарственного препара- та к суставной поверхности, т.е. – при внутрисуставном введении. В этом случае можно рас- считывать на достижение оптимальной концентрации лечебных компонентов в суставе, что уменьшает потребность в постоянном приеме обезболивающих средств и снижает их токсическое воздействие на организм.


Внутрисуставное введение лекарственных препаратов наиболее широко применяется для лечения артроза коленных суставов – гонартро- за (ГА).

Наиболее распространенными лекарствен- ными средствами для внутрисуставного введе- ния в настоящее время являются глюкокор- тикоиды (гидрокортизон, дипроспан), позво- ляющие быстро подавить реактивный синовит и обеспечить значительное уменьшение арт- ралгий, и препараты гиалуроновой кислоты (дьюролан, остенил, гиалган, ферматрон и мно- гие другие) [12, 13]. Одним из теоретически возможных направлений лечения ГА, не иссле- дованных ранее, является коррекция нарушенной структуры и функции тканей, в том числе хрящевой, через биостимулирование механиз- мов регенерации биоимплантатом Сферогель.

Инъекционная композиция гетерогенного имплантируемого геля Сферогель могла бы применяться в данном случае не только как искусственная синовиальная жидкость, но и как средство, обладающее регенеративным действием. Благодаря своим физико-химичес- ким и стехиометрическим свойствам Сферо- гель может быть использован как депо, способ- ное удерживать присутствующие в нем биоло- гические активные вещества в месте введения, препятствуя их вымыванию, и, тем самым, уси- ливая регенераторные свойства имплантата.

Сферогель изготовлен на основе коллагена сельскохозяйственных животных и имеет вид желеобразного вещества. Композиция гетеро- генного имплантируемого геля-Сферогель представляет собой уникальный комплекс пеп- тидов и гликозаминогликанов.


По аминокислотному составу Сферогель идентичен коллагену, но превосходит его по со- держанию гексозаминов в 2 раза, а уроновых кислот – более чем в 15 раз. Размер микрочас- тиц в геле – от 30 до 300 мкм, набухаемость – не менее 87 %, рН=4.8 - 7.2. Среднее время био- резорбции в организме – от нескольких недель до 9 месяцев, в зависимости от места импланта- ции и размера микрочастиц.

Сферогель изготавливается по защищенной оригинальной технологии, он разрешен к кли- ническому применению в качестве импланта, выпускается в инъекционной форме в шпри- цах. Изделие стерилизуется радиационным способом и применяется однократно.

Экспериментально доказаны и клинически подтверждены высокие биосовместимые и биостимулирующие свойства Сферогеля, спо- собствующие регенерации собственных клеток пациента в местах повреждения тканей [12, 13]. Именно на этом свойстве исследуемого препарата основана гипотеза его применения при го- нартрозе с целью восстановления структуры и функции поврежденного хряща. Благодаря своей уникальной формуле Сферогель должен обладать выраженным противовоспалитель- ным и хондропротекторным эффектами, за счет чего могло бы достигаться восстановление подвижности и функции сустава и снятие болевого синдрома на длительный срок.

Тем не менее, до последнего времени отсут- ствовали клинические данные об эффективности данного препарата в лечении заболева- ний суставов, основанные на современных принципах доказательной медицины

Целью исследования, результаты которого представлены в нашей статье, была оценка эф- фективности, безопасности и переносимости трехкратного (с интервалом в 7 дней) внутри- суставного введения препарата Сферогель, применяемого в виде шприцев для внутрисус- тавных инъекций объемом 2 мл в течение 12 недель у пациентов с первичным гонартрозом II и III стадии в составе комплексной терапии заболевания.


Задачи исследования:

  1. Оценить влияние трехкратного (с интер- валом в 7 дней) внутрисуставного введения препарата «Сферогель» на динамику болевого синдрома при ГА.
  2. Оценить влияние курса терапии препара- том «Сферогель» на динамику основных пока- зателей воспаления в периферической крови.
  3. Оценить влияние терапии препаратом

«Сферогель» на качество жизни пациентов с ГА по опроснику WOMAC (Western Ontario and McMAster Universities Osteorthritis Index) Выявить возможные неблагоприятные явле- ния, связанные с применением изучаемого ме- тода терапии.


Исследование было проспективным, двой- ным слепым, плацебо-контролируемым, рандо- мизированным.Исследование проводили в период с января по декабрь 2012 г. В него было включено 30 па- циентов с достоверным ГА, давших письменное согласие на участие. Диагностику заболевания осуществляли на основе клинических и рентге- нографических критериев Американской кол- легии ревматологов (Altman at al.,1991). Рент- генологическую стадию ГА оценивали по клас- сификации Келлгрена-Лоуренса.

Критериями включения в исследование яв- лялись: интенсивность боли в анализируемом суставе ≥40 мм по визуальной аналоговой шка- ле (ВАШ), отсутствие клинически значимых нарушений функции внутренних органов, при- ем нестероидных противовоспалительных пре- паратов (НПВП) в неизменной дозе не менее 4 недель до начала исследования.

Не допускалось применение глюкокорти- костероидов в течение последних 3 месяцев в любой лекарственной форме. В исследование не включали больных с вторичным ГА (при со- путствующих воспалительных заболеваниях суставов – ревматоидном артрите, анкилозиру- ющем спондилите, псориатическом артрите и др.), посттравматическим ГА, а также больных первичным ГА с сопутствующим реактивным синовитом.

Оценка эффективности и переносимости ле- чения определялась по следующим критериям:

  1. Интенсивность боли по ВАШ раздельно пациентом и исследователем.
  2. Качество жизни по опроснику WOMAC.
  3. Разница в основных показателях воспале- ния в периферической крови до и после прове- дения курса терапии препаратом Сферогель: общий анализ крови, СРБ, общий белок, АЛТ, АСТ, γ-ГТ, билирубин общий, креатинин, коа- гулограмма с определением уровня фибрино- гена.
  4. Выявление возможных неблагоприятных явлений, связанных с применением изучаемого метода терапии.


Пациентам, подписавшим письменное ин- формированное согласие на визите скрининга было проведено физикальное исследование, собран анамнез, жалобы, произведен забор кро- ви, заполнены опросники WOMAC, выполнена рентгенография коленных суставов (если не были представлены данные рентгенографии не позднее 3 мес до включения в исследование), проведена оценка критериев включения/иск- лючения (Визит 1 – скрининг). В случае соот- ветствия критериев включения/исключения, пациент на Визите 2 был рандомизирован и ему была назначена терапия: группа 1 – препа- рат Сферогель; группа 2 – плацебо в виде инъ- екций 2 мл 0,9% NaCl внутрь пораженного сус- тава, начиная с 7-го дня после включения в исследование (Визит 2 – рандомизация и начало терапии). На Визите 3 и Визите 4 также были выполнены внутрисуставные инъекции иссле- дуемого препарата в той же дозировке, что и на визите 2, проведено физикальное обследова- ние, забор крови и заполнение опросника, оценка боли по ВАШ, оценка нежелательных явлений и сопутствующей терапии. Во время Визитов 5 и 6 (визиты наблюдения) проведено физикальное обследования, забор крови и за- полнение опросника WOMAC, оценка боли по ВАШ, оценка нежелательных явлений и сопут- ствующей терапии.


Таким образом, введение исследуемого пре- парата осуществлялось трижды, с интервалом 7±3 дня: Визит 2 (рандомизация, начало тера- пии), Визит 3 и Визит 4. Для оценки продол- жительности эффекта проводились Визит 5 (4 недели ± 3 дня после Визита 2) и Визит 6 (12 недель ± 3 дня после Визита 2).Количественные данные представлены в ви- де средних значений плюс-минус стандартное отклонение (SD). Статистическую обработку данных проводили на компьютере с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft,USA).


Общая характеристика больных

Результаты исследования

В таблице дана сравнительная характерис- тика исследованных пациентов основной и контрольной групп. Больные групп, получав- ших сферогель или плацебо были сопоставимы по полу, возрасту, длительности и тяжести за- болевания.

Исследование показало, что внутрисустав- ное введение Сферогеля приводило к субъек- тивному уменьшению клинических проявле

ний гонартроза. На рис. 1. показана динамика суммарного индекса качества жизни WOMAC, включающего в себя выраженность боли, ско- ванности и функциональной способности при лечении испытуемым препаратом. Получена достоверная разница в основной группе и ее от- сутствие в группе плацебо.


Для оценки динамики боли в исследуемом суставе использовался индекс ВАШ, который оценивался раздельно врачом и пациентом. Достоверное снижение боли получено как в оценке врача, так и пациента (рис. 2, 3).

При анализе лабораторных показателей не отмечено достоверной разницы в динамике между группами сферогеля и плацебо. Необхо- димо отметить, что в большинстве случаев ис- следуемые параметры (СРБ, фибриноген, об- щий анализ крови) исходно не были наруше- ны. Что касается лабораторной оценки функ- ционального состояния печени и почек, то при- менение сферогеля, также как и плацебо, не привело к биохимическим нарушениям.

Препарат хорошо переносился пациентами, нежелательных явлений как общего, так и местного характера в ходе исследования не установлено.

Рис. 1

Динамика индекса WOMAC пациентами

Обсуждение результатов

Как правило, больным с ОА проводится комплексная терапия, включающая примене- ние НПВП и медленно действующих симпто- матических средств. К последней группе пре- паратов в настоящее время относят глюкоза- мин, хондроитин сульфат, пиаскледин и диаце- реин. Они уменьшают выраженность болей в суставах и замедляют прогрессирование струк- турных нарушений [14]. Заметное место в ме- дикаментозном лечении ОА, и особенно ГА, за- нимают методы локальной терапии, в первую очередь – внутрисуставные инъекции лекар- ственных препаратов. Наибольшее распростра- нение среди внутрисуставных препаратов по- лучили глюкокортикостероиды и гиалуроно- вая кислота. Введенная в полость сустава, гиа- луроновая кислота облегчает скольжение сус- тавных поверхностей, и, возможно, положи- тельно влияет на обменные процессы в суста- ве и непосредственно в хрящевой ткани, улуч- шает качество синовиальной жидкости, ее сма- зывающих и амортизационных характеристик. Обсуждается возможное положительное воз- действие этой группы препаратов на некото- рые патогенетические механизмы ОА, в част- ности, уменьшают воздействие провоспали- тельных цитокинов. Основным их недостатком является быстрая биодеградация после введе- ния в полость сустава и возможность возник- новения реактивного синовита. Немаловажное значение, затрудняющее широкое применение препаратов гиалуроной кислоты, имеет их вы- сокая стоимость. Наше исследование показало, что возможной альтернативой внутрисустав- ным инъекциям гиалуроновой кислоты может быть применение сферогеля, который проде- монстрировал как симптоммодифицирующее, так и обезболивающее действие. По-видимому, сферогель является препаратом, объединив- шим в себе характеристики медленно действу- ющих симптоматических препаратов и препа- ратов гиалуроновой кислоты. Мы предполага- ем, что препарат стимулирует регенерацию хряща и способен продолжительное время удерживать в суставе биологически активные вещества. Однако для объективного подтверж- дения его хондропротективного и регенератив- ного эффекта требуется проведение более дли- тельных исследований с инструментальной и, возможно, гистологической оценкой. Интерес- ным было бы проведение сравнительного ис- следования эффективности внутрисустаных инъекций сферогеля и гиалуроновой кислоты с отслеживанием отдаленных результатов.


Рис. 2


 Динамика ВАШ по оценке врача

Рис. 3


 Динамика ВАШ по оценке пациента

Ценность нашего исследования заключаеся не только в том, что оно было первым по оценке эффектов сферогеля у пациентов с ГА, но и тем, что оно проведено на высоком мето- дическом уровне с двойным ослепленным пла- цебо-контролем и рандомизацией, что исключало субъективное влияние исследователей на результаты. Хотя мы изучали динамику только клинических проявлений заболевания и каче- ства жизни без анализа факторов патогенеза, исследований синовиальной жидкости и хря- ща, можно с достаточной уверенностью утве- рждать, что гипотеза о положительном влия- нии внутрисуставных инъекций сферогеля на течение ГА нашла свое подтверждение как ми- нимум в краткосрочном периоде.

Нельзя не отметить хорошую перености- мость препарата, что безусловно влияет на при- верженность пациентов к подобной терапии.

Выводы:

  1. Применение внутрисуставных инъекций исследуемого препарата оказало положитель- ное действие на симптомы ГА, продемонстри- ровало уменьшение боли и улучшение функ- циональной активности сустава.
  2. Положительное действие препарата со- храняется не менее 3-х месяцев.
  3. Препарат показал очень хорошую перено- симость.
  4. Побочных эффектов применения иссле- дуемого препарата не отмечено ни в одном случае.

Литература

Насонова В.А. Проблема остеоартроза в начале XXI века // Consilium medicum. 2000, 2, 6

Ревматология. Национальное руководство. Под ред. акад. Е.Л. Насонова, акад. В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; 573-582.


Галушко Е. А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний. Автореф. дис. докт.мед. наук. М., 2011.


Долгова Е.А., Ракита Д.Р. Фармакоэпидемио- логия остеоартрита в Рязанской области / Современ- ные проблемы науки и образования. 2012, 6.

Зайцева Е.М., Алексеева Л.И., Смирнов А.В. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания // Научно-практи- ческая ревматология. 2011;1: 50-57.

Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза. Consilium medicus 2009; 11(9): 91-5.


Алексеева Л.И. Современные подходы к лече- нию остеоартроза // РМЖ. 2003. Т. 11. № 4. С. 201

Martel-Pelletier J., Pelletier J-P. Inflammation and Degradation: A Continuum, IOS Press, 2007; 3-13.

Bruyere O., Dardenne C., Lejeune E., et al. Subchondraltibial bone mineral density predicts future joint space narrowing at the medial femoro-tibial com- partment in patients with knee osteoarthritis // Bone. 2003, v. 32 (5), p. 541-545.

Osteoarthritis Cartilage. 2012 Mar. Vol. 20 (3). Р. 197-200.

Bannuru R.R., Natov N.S., Obadan I.E., at al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corti- costeroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analisis. Arthritis Rheum., 2009 Dec 15;61(12):1704-11.

Порунова Ю.В., Перова Н.В., Севастьянов В.И. Медико-биологические свойства Сферогель – био- деградируемого коллагенсодержащего матрикса для

биологических искусственных органов и тканей. В сб. Актуальные вопросы клинической транспортной ме- дицины, М., Репроцентр, 2003, т. 11, 250-257.

Порунова Ю.В., Перова Н.В., Урьяш В.Ф. и соавт. Биодеградируемый коллагенсодержащий матрикс Сферогель для биоискусственных органов и тканей. Вестник трансплантологии и искусствен- ных органов, 2003; 4: 46-49.

Wildi L.M., Raynauld J.P., Martel-Pelletier J., et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage vol- ume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthri- tis patients starting as early as 6 month after initiation of therapy: a randomized, double-blind, placebo-con- trolled pilot study using MRI. Ann. Rheum. Dis. 2011 Jun; 70(6):982-9, Epub 2011 Mar 1.

Информация об авторах:


Сайковский Роман Станиславович – заведующий ревматологическим отделением Федерального научно%клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, к.м.н.

Тел.: (495) 395%61%94. E%mail: rheumatolog@yandex.ru



Савенкова Надежда Алексеевна – врач%ревматолог Федерального научно%клинического центра специализированных видов

медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, к.м.н.

Тел.: (495)395%64%07. E%mail: n.savenk@yandex.ru



Лисица Александр Валерьевич – начальник отдела клинических исследований ФГБУ "Федеральный научно%клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий" ФМБА России, к.м.н.

Тел.: +7 (495) 395%6373, e%mail: afox03@mail.ru



Аверьянов Александр Вячеславович – заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ "Федеральный научно%клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий"

ФМБА России, д.м.н. Тел.: +7 (495) 395%0511, e%mail: averyanovav@mail.ru

Копирование материалов без согласия компании и авторов запрещено!

При использовании материалов сайта другими ресурсами обязательно требуется согласование с компанией АО «БИОМИР сервис» и авторами.

                                           E-mail: post@biomir.biz